神经

多巴胺受体相关的CNS疾病

作者:中国神经时讯整理 来源:临床神经病学 日期:2016-12-05
导读

         多巴胺受体是一类G蛋白偶联受体,现今发现的多巴胺受体有5种( D1、D2、D3、D4 和 D5) ,根据它们的生物化学和药理学性质分为 D1 样和 D2 样受体。D1 样受体包括 D1 和 D5 受体,激活后可升高细胞内环磷酸腺苷水平; D2 样受体包括 D2、 D3 和D4 受体,激活后可降低细胞内环磷酸腺苷水平。多巴胺受体涉及了许多神经过程,包括运动、认知、记忆、学习等。该受体信号转导的异常可引起神经精神障碍。多巴胺受体在神经信号通路中调控许多重要的行为,但不同区域的多巴胺受体扮演着不同的角色。现就多

关键字:  多巴胺 | CNS疾病 

        多巴胺受体是一类G蛋白偶联受体,现今发现的多巴胺受体有5种( D1、D2、D3、D4 和 D5) ,根据它们的生物化学和药理学性质分为 D1 样和 D2 样受体。D1 样受体包括 D1 和 D5 受体,激活后可升高细胞内环磷酸腺苷水平; D2 样受体包括 D2、 D3 和D4 受体,激活后可降低细胞内环磷酸腺苷水平。多巴胺受体涉及了许多神经过程,包括运动、认知、记忆、学习等。该受体信号转导的异常可引起神经精神障碍。多巴胺受体在神经信号通路中调控许多重要的行为,但不同区域的多巴胺受体扮演着不同的角色。现就多巴胺受体与中枢神经系统疾病的关系进行综述。

1 社交恐惧症

        1980年社交恐惧症首次正式出现是在美国精神病协会制订的注意力缺陷诊断标准中,以过分和不合理地惧怕外界某种客观事物或情境为主要表现,伴有许多自主神经症状( 如脸红、出汗、心跳及类似惊恐发作时的颤抖等) 。对基底神经节和纹状体病理变化的神经影像学研究已提供了这些区域有多巴胺系统功能障碍的初步证据。中枢神经系统4 个主要的多巴胺通路中,大脑皮质和中脑边缘通路障碍与社交恐惧症关系最为密切。 Tiihonen 等对社交恐惧症作单光子发射计算机断层扫描检查,发现纹状体多巴胺再摄取点位与正常对照相比有所降低,说明纹状体中多巴胺神经分配缺损或纹状体内多巴胺神经元及突触数量整体减少。Schneier 等用123 I-碘苯甲酰胺为示踪剂的单光子发射计算机断层扫描研究发现,纹状体多巴胺 D2 受体结合率降低,表明纹状体多巴胺功能减弱。但这一结果与 Tiihonen 等多巴胺再摄取点位降低这一结论难以一致。因为单光子发射计算机断层扫描的放射性示踪物123 I-碘苯甲酰胺也可能反映 D2 受体周围游离多巴胺的增加或D2 受体对多巴胺亲和力的改变。Nader-Mohammadi Moghadam 等研究发现,用舍曲林强化短期动态心理,可有效降低社交恐惧症的症状。Waghachavare 等认为,社交恐惧症与抑郁症的发展息息相关,尤其是青少年时期需要及时辅导和教育。

2 Tourette 综合征

        Tourette 综合征是以不自主的、反复、快速的一个或多个部位肌肉抽搐,同时伴有爆发性喉音或骂人词句为特征的一类儿童神经精神性疾病,主要表现为多发性抽动、不自主发声、言语及行为障碍等。该病起病于儿童时期,常伴有强迫、冲动及多动等行为和情绪障碍。多巴胺 D1 受体基因定位于第5 号染色体长臂,但 Chou 等发现,多巴胺 D3 受体基因位于第3 号染色体短臂 13 区 3 带,其最常见的为 MscⅠ位点多态性,可使 D3 受体蛋白 N 端第9 位氨基酸由丝氨酸替代甘氨酸,从而调节细胞膜上 D3 受体蛋白的整合,改变蛋白在膜上的嵌入方式,影响蛋白的结构或表达,继而影响该疾病的易患性。 Müller-Vahl 等研究表明,自然病程的抽动症状往往在成年早期得到改善,随着 D2 受体结合能力的降低,Tourette 综合征患者的抽搐症状可以自发地恢复到正常。Denys 等研究显示,Tourette 综合征患者纹状体 D2、 D3 受体的减少很大程度上反映了该种疾病内源性多巴胺的高水平。而 He 等研究却认为,在中国汉族人群中,多巴胺 D3 受体 rs6280 基因与 Tourette 综合征之间没有关系。

3 帕金森病

        帕金森病是一种中枢神经系统退行性疾病。帕金森病主要是由中脑黑质中产生多巴胺的细胞死亡引起的,这种细胞死亡的原因是未知的。在病程早期,最明显的症状与运动有关,包括晃动、僵硬、缓慢运动以及行走困难等。而认知和行为上的问题可能会出现在疾病的晚期。其他症状还包括感觉、睡眠和情绪问题。该疾病是较常见的中老年疾病,大多数情况下是在50 岁后发生的。近期,Razgado-Hernandez 等研究发现,在多巴胺神经元中过表达脑源性神经营养因子,并且缓慢激动 D3 受体是恢复帕金森病多巴胺神经元的一种策略。一些能与突触后多巴胺受体结合的药物在大脑中有类似左旋多巴的功能,这些药物最初作为以左旋多巴为主要药物的情绪波动和运动障碍的辅助药物,主要的目的是延缓左旋多巴引起的运动并发症。Zhang 等在长期给予左旋多巴的大鼠模型中发现,钙调蛋白激酶Ⅱα与 D2 受体之间有新的互动,而且预防两者之间的互动对左旋多巴的响应,能够减轻左旋多巴引起的运动障碍。多巴胺受体激动剂产生的效果是显著的,但有轻微的不良反应( 如嗜睡、幻觉、失眠、恶心和便秘) 。与左旋多巴相比,多巴胺受体激动剂可能会延迟运动并发症的药物使用,但不太能够有效地控制症状,且其通常只是在症状出现的几年内有效,价格也比左旋多巴更昂贵。因此,多巴胺受体激动剂虽较早出现,却不是首选药物。但在涉及冲动控制障碍( 如强迫性活动和饮食、病态赌博和购物) 的治疗时,多巴胺受体激动剂比左旋多巴更有效。

4 注意缺陷多动障碍

        注意缺陷多动障碍(attention-deficit hyperactivity disorder,ADHD) 是一种发育障碍疾病,其特点主要是注意力不集中和多动症共存, 7岁前症状开始出现。ADHD 是最常见的儿童精神障碍疾病,全球 3%~5%的儿童患有该疾病。Park 等的一项针对韩国儿童的调查显示,在 D4 4/4 基因型的儿童中,邻苯二甲酸代谢物水平与注意力不集中呈正相关,而无 D4 4/4 基因型的受试者两者之间则不存在相关性,具体的表观遗传学机制还需要进一步的研究。多动症的病理生理尚不清楚,目前的研究观点不一,目前的研究涉及到了α2A肾上腺素受体、多巴胺转运体、 D2 /D3 多巴胺受体等。研究人员认为,大部分 ADHD 病例出现的各种基因的组合,其中有许多影响多巴胺的转运。用于治疗 ADHD 的药物( 包括甲酯和安非他明) ,对大脑中的多巴胺信号均有显著的影响,其中对 D4 多巴胺受体 D4. 7变种的研究表明,D4. 7 在多动症患者出现更频繁,与无 4. 7 等位基因的患者相比,有4. 7 等位基因的患者往往有较好的认知能力,表明 4. 7 等位基因与良性 ADHD 相关。Gadow 等对 110 例患儿样本进行了分析,结果显示,多巴胺基因多态性可能影响自闭症患儿的 ADHD 症状,但需要较大的样本再进一步确认。

5 药物滥用成瘾

        多巴胺是大脑中奖赏通路所涉及的主要神经递质,因此增加多巴胺信号的药物可能会产生欣快效果。许多药物( 如可卡因和安非他明) 能改变多巴胺转运蛋白的功能。多巴胺转运蛋白活性被封锁后,突触间多巴胺增加,如果发生这种情况,特别是在伏隔核,可增加 D1 和 D2 受体信号通路介导的“奖励”机制的刺激。除了上述的“奖励”机制以外,多巴胺 D2 受体诱导的蛋白激酶 B/糖原合成酶激酶3 通路在行为敏化过程中亦起重要作用。大量报道证实, D2 受体表达水平的高低可能与个体对药物的易患性和依赖状态的渴求程度有关,通过提高D2 受体的表达水平,可有效降低机体对药物的易患性及渴求程度,对抗复吸行为,降低成瘾复发的危险。 Song 等研究结果表明,大脑伏隔核的中间棘突神经元在戒断引起的可塑性中起重要的作用,可能有助于药物滥用后复发的治疗。除了以上两种受体外,还有研究显示, D3 受体可增强可卡因的奖赏效应,即具有潜在的药物替代效果。但 Erritzoe 等研究却发现,酒精成瘾的患者与正常人纹状体的 D3 受体水平并无区别,因此 D3 受体在成瘾中扮演的角色还有待考究。

6 精神分裂症

        精神分裂症是一种精神错乱的思维过程和情绪低落的反应,它最常见的表现为听觉、幻觉、偏执、怪异妄想、语无伦次等,且多于青壮年发病,进而影响行为及情感。精神分裂症的主要征兆是基本的思考结构及认知发生碎裂,这种解离现象会造成思考形式障碍,并导致无法分辨个人的情绪及其感受、想法、欲望和对这些体验的向往、趋向、排斥、防范等内在的经验及在某种情感驱动下的表情、语言、动作、行为等外在的经验。精神分裂症全球的终生患病率为0. 3%~0. 7%。大脑功能的改变与精神分裂症之间的联系最常见的是多巴胺假说,即精神分裂症是由患者脑内多巴胺受体功能异常引起的。虽然多巴胺系统参与了精神分裂症的病程,但过度活跃的多巴胺信号转导引起精神分裂症的理论是有争议的。兴奋剂( 如安非他明和可卡因) 诱导多巴胺信号的急剧变化,而大剂量或长期使用可诱发类似精神分裂症的症状。此外,许多抗精神病药物的靶点是多巴胺受体,尤其是 D2 受体。基于所有封锁 D2 受体的抗精神病药物的推测已有20年之久,直到20世纪90年代中期,单光子发射计算机断层扫描成像研究显示,多巴胺假说过于简单,部分原因是因为非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物同样有效,而且还影响 5-羟色胺的功能,并可能有轻微的多巴胺阻断作用。Thompson 等使用正电子发射计算机断层扫描技术对18 例精神分裂症患者和20 例正常人进行了检测,发现前额叶皮质的多巴胺功能与学习记忆缺陷相关,且在精神分裂症患者中 D1 受体的改变只是个别现象。Cheng 等对中国汉族人群 D4 受体甲基化的检测结果显示,在男性中该受体甲基化水平与精神分裂症的发生风险呈正相关,而女性却没有。是否雌激素在其中发挥了作用,还有待进一步的证实。

7 抗精神病药物恶性症候群

        抗精神病药物恶性症候群(neuroleptic malignant syndrome,NMS) 是指由抗精神病药物的不良反应引起的最常见的一种威胁生命的神经系统疾病,普遍呈现肌肉僵硬、发热、自律神经失调和认知改变( 如谵妄) ,同时伴有肌酸磷酸激酶升高。NMS 的不可预测性对于使用抗精神病药物治疗的患者是一个潜在的危险。一般来说,停药后严格遵照医嘱均能得到一定的缓解。在过去,基础研究和临床研究从一定程度上证实了抗精神病药通过阻断 D2 受体,从而显著降低了多巴胺的活性。没有作用于多巴胺 D2 受体的非典型抗精神病药物的使用,相比作用于多巴胺 D2 受体的药物使用降低了 NMS 的发病率。病死率的下降可能会增加医师的认识,尽早开始治疗,而不是药物本身作用的结果。尽管该研究认为非典型抗精神病药物引起的 NMS 症状伴随着多巴胺 D2 活性的降低,但多巴胺 D2 受体拮抗剂或多巴胺受体功能障碍并不能完全解释 NMS 出现的症状。Zivkovi 等研究认为, D2 受体基因的多态性与 NMS 具有相关性。

8 小结

        多巴胺受体在脑内各个区域都有广泛的分布,多巴胺受体激动剂和拮抗剂对多种中枢神经系统疾病都有着确切的疗效。通过多巴胺受体途径寻找治疗帕金森病及精神分裂症的有效药物成为研究的共识之一。但这有相当的难度,激动多巴胺受体的药物可能造成药物成瘾等一系列问题,减少有效药物的不良反应、提供长久有效的作用是未来以多巴胺受体为靶点药物的开发前景。

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