神经

全身麻醉药对发育大脑的神经毒性研究进展

作者:佚名 来源:医脉通 日期:2017-06-05
导读

          以往人们普遍认为全身麻醉药对中枢神经系统产生的是非特异性的可逆作用,一旦麻醉药物被完全代谢,不会对神经系统产生任何的毒副作用,中枢神经系统即可恢复到初始状态。在上世纪90年代,Ikonomidou等首次在Science杂志发表文章指出:用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂氯胺酮麻醉新生7d的大鼠8h后,可诱发海马区神经元凋亡。

关键字:  神经毒性 

        以往人们普遍认为全身麻醉药对中枢神经系统产生的是非特异性的可逆作用,一旦麻醉药物被完全代谢,不会对神经系统产生任何的毒副作用,中枢神经系统即可恢复到初始状态。在上世纪90年代,Ikonomidou等首次在Science杂志发表文章指出:用N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体拮抗剂氯胺酮麻醉新生7d的大鼠8h后,可诱发海马区神经元凋亡。

        目前,越来越多的婴幼儿需要在全身麻醉下接受各种影像学检査和外科手术及重症监护治疗,有些还需要反复暴露于全身麻醉药物之下。因此,关于全身麻醉药物是否具有神经毒性、是否会影响患儿智力的发育已引起临床医师、患儿家属及社会的广泛关注。然而,由于伦理学等原因,全身麻醉药物对婴幼儿神经发育及认知的具体影响目前还并不清楚。因此,本文从全身麻醉药物产生神经毒性的可能机制、相关的动物实验及临床研究进展、动物实验与临床研究相关性及局限性等问题作一阐述。

1

        尽管人们已经倾向认为全身麻醉药对发育期动物脑组织会产生明显的神经毒性作用,但还没有对新生儿或者婴儿接受麻醉后的神经元凋亡情况进行研究,仅有部分数据显示暴露几种麻醉药后可能引起神经功能受损。早在2008年,Flick等对美国5000名患儿进行回顾性研究发现,4岁前接受2次以上手术麻醉的患儿学习障碍发生率是未经历麻醉或者经历一次麻醉患儿的两倍。而最近的一项大样本回顾性研究表明,患儿3岁之前只接受过一次手术麻醉,可能不会增加在语言学习和抽象推理长期缺陷的风险;而如果接受2次的手术麻醉,患儿注意力缺陷多动症的风险几乎增加59%;若手术麻醉次数达到3次或更多,那么患儿出现学习障碍的概率会增加近3倍。

        然而,Olsen和Brambrink也指出,由于方法学上的局限性,众多因素的混杂(如手术、围手术期疼痛、麻醉后炎症因子对发育大脑的影响等),这种回顾性研究虽然帮助我们认识到麻醉可能会导致新生儿神经毒性及会引起我们对新生儿临床应用全身麻醉药的慎重,但其不能证明具体的因果关系。因此,正在进行的前瞻性临床研究,如“全身麻醉和凋亡的研究”、“小儿麻醉神经发育评估”和“孩子的Mayo安全试验”将在未来为我们提供更多的答案。与此同时,为了应对全身麻醉药会引起新生儿神经毒性这一说法,多国科学家积极研制新型的镇静剂。对于右美托咪定,在一些动物实验中并未检测出神经毒性,但其对新生儿的影响仍然值得进一步研究。

2

        早在上世纪80年代,全身麻醉药物对神经结构以及神经认知功能的影响就开始引起了人们的关注。此后,人们通过长时间暴露于麻醉药物的在体及离体实验,也观察了各种动物物种,包括线虫、鸡、小鼠、大鼠、豚鼠、猪及非人灵长类动物等。这些实验均证明使用γ-氨基丁酸(γ aminobutyricacid,GABA)受体激动剂或者NMDA受体拮抗剂对中枢神经系统可产生毒性影响,包括增加神经细胞死亡,树突分枝和突触密度减少等,并且与麻醉药接触的剂量及时间有关。

        在近30年的研究中,人们同样通过各种离体及在体实验探讨不同麻醉药物对神经发生、发育的毒性作用,如新生物种暴露于咪达唑仑、氯胺酮、异丙酚、异氟醚及七氟醚等临床常见全身麻醉药下,均引起了神经系统的毒性改变。在麻醉对新生儿神经毒性的研究中,使用活体的新生动物实验既保存机体完整的生物系统,又可以从行为学等生物功能测试上来判断干预措施的影响,因此在研究中存在着很明显的优势。已有动物实验表明,持续使用麻醉药物可以造成广泛性的神经元死亡,同时造成一定的神经系统后遗症。同样,这种神经认知方面的损害呈时间及剂量依赖性,时间越长、剂量越大,损害程度越深。Yu等发现,新生7dSD大鼠反复接触异丙酚(75mg/kg)可引起神经细胞凋亡和长时程的认知缺陷,并且可能由于海马区和皮质神经元密度下降及兴奋性神经递质的释放。此外,Gao等也发现反复应用异丙酚损害发育期大鼠认知功能。在新生SD大鼠神经细胞培养中,使用低剂量(0.01mg/L)氯胺酮就会使神经元形态改变从而造成神经系统功能障碍。同样,在异丙酚对鸡神经细胞影响的实验中,Al-Jahdari等也发现其对神经元存在潜在的神经毒性。

        综合近年来的研究结果,在啮齿动物和灵长类动物中都有越来越多的和令人信服的非临床证据。最近,Liu等将新生称猴暴露于2.5%的七氟醚9h后,利用DNA微阵列分析接触七氟醚可否导致新生称猴基因差异表达。结果显示,七氟醚(2.5%)的临床相关浓度应用于神经发育期灵长类动物能够诱导和维持有效麻醉,并导致基因表达变化从而造成神经元损伤。早在2007年,Slikker等就对猕猴神经发育关键的3个阶段,即妊娠第122天、新生第5天和第35天进行氯胺酮24h和3h静脉内麻醉。结果发现妊娠第122天、新生第5天称猴氣胺酮24h输注产生的caspase-3数目显著增加,而新生第35天猕猴氯胺酮24h输注及所有3h输注组caspase-3表达增加不明显。由此可以看出,神经发育期神经元更易受全身麻醉药影响产生神经毒性,并且与接触时间相关。上述研究提醒了我们,临床麻醉对于人类新生儿神经发育是否会有负面影响,更值得我们深思。

        然而,也有研究发现全身麻醉药物即使引起新生鼠广泛的神经元退行性改变但也没有引起成年后神经元密度降低、空间学习记忆功能的减退。分析其原因,可能与全身麻醉药种类、剂量不同,实验动物种类不一致,实验环境干扰等因素均有关系。此外,发育期大脑暴露于多种全身麻醉药物下更加重神经毒性。Fredrik在2007年发现,单独使用小剂量戊硫代巴比妥、氣胺酮或异丙酚均未引起或引起很小的神经元凋亡,但联合用药即引起神经元凋亡及成年后神经功能障碍。

3

        大脑的发育包括很多错综复杂的过程,其中包括神经干细胞的增殖及分化、突触发生、树突棘形成、髄銷形成等。大脑的发育阶段以大脑的神经元数量来定义。人类的神经系统在出生时并未完全发育成熟,出生以后仍然在飞速成长,其后3~5年内是宫内发育的延续。在妊娠末3个月至出生后两年左右,神经系统是以突触的形成为主要特征,称为大脑生长的突增期,包括树突以及突触的发生。大脑的不同发育阶段对麻醉药的损伤敏感性不同,其中快速神经突触发生阶段是最易受到损伤的阶段。不同种族的动物神经元的发育活性都有其特定的时间段。与人类脑发育成熟度类比,在啮齿类动物中,发育突增期是在出生前1~2d开始的,持续至出生后第14天,最高峰是在出生后第4天至第10天。新生第7天大鼠的脑发育成熟度相当于人类出生后0~6个月的婴儿,或者相当于0~12个月的早产儿。新生第21天的大鼠,其脑发育程度相当于胎儿生后2~3年。而4周龄大鼠处于神经系统发育末期,相当于3~5岁的学龄前儿童。

        目前临床中常用的静脉麻醉药有苯二氮萆类、巴比妥类、异丙酚、依托咪酯等,吸入麻醉药主要有异氟醚、七氟醚等。尽管这些麻醉药在化学结构上差别很大,但其对神经系统的毒性作用机制却非常接近,其主要是通过改变突触信号传导来发挥作用,主要通过激动GABA受体和/或拮抗NMDA受体来发挥作用。而这些受体在大脑发育的过程中起着非常重要的作用。一些全身麻醉药可激活GABA受体,促进氯离子外流,使膜电位发生除极,产生的动作电位可以进一步激活胞膜上的电压依赖性钙通道,从而引起钙离子内流,导致胞质内钙离子稳态失衡和线粒体钙超载,进而启动细胞凋亡级联反应。NMDA型的谷氨酸受体广泛分布于中枢神经系统中,大脑的记忆及学习功能、神经发育等过程均涉及NDMA受体。在大脑的快速发育阶段,麻醉药拮抗NMDA受体后,NMDA的活性增加,兴奋性氨基酸的毒性作用增强,即可造成神经毒性作用。谷氨酸是中枢神经系统内最主要的一种兴奋性神经递质,在突触稳定性的维持及可塑性变化中起关键作用。谷氨酸释放后通过激活NMDA受体,诱发长时程增强的形成,从而对学习记忆功能进行调节。因此,直接或间接的抑制NMDA受体功能已被推测为某些麻醉作用最后的共同通路。

4

        将全身麻醉药可引起神经发育损害这种理论广泛推广到临床还存在很多问题。动物实验的麻醉条件和临床上新生儿手术麻醉是有很大的差别。首先,最大差异就是部分动物实验中使用的麻醉剂量与临床上新生儿手术麻醉的剂量相差极大,动物比人类的耐受剂量高许多。例如,Ikonomidou等在研究中发现反复使用20mg/kg氯胺酮可诱发新生大鼠的脑损伤,而新生儿接受氯胺酮麻醉的剂量为5mg/kg,因此这种麻醉剂量的差异使得人们充分怀疑动物实验是否具有指导意义。同样,关于异丙酚麻醉神经毒性的研究也存在上述问题。最近的动物实验应用的异丙酚剂量普遍为25~75mg/kg,与临床应用异丙酚诱导的新生儿麻醉剂量2.5mg/kg比较,相差甚远。此外,其血药浓度也远远髙于临床实践。对于吸入麻醉药,动物实验普遍使用的异氟醚或七氟醚麻醉所需浓度为2%~3%,这与临床新生儿麻醉的浓度基本持平,这也诱发了神经元凋亡。

        其次,在临床中,基础疾病及手术机械性创伤等因素均影响着我们评估新生儿全身麻醉后神经功能的变化。术后认知功能障碍是指术前无精神障碍的患者,受围手术期各种因素的影响,出现术后大脑功能活动的紊乱,其确切病因现在仍不清楚,但人们普遍认为大手术机械性创伤、术前器质性疾病及年龄等因素较麻醉因素来说对认知功能的影响更大。

        最后,制约临床医师们进行直观观察神经元凋亡的因素既无法像动物实验术后一样,对暴露于全身麻醉下的新生儿脑组织行病理学检査,也没有验证神经元凋亡的可靠血清学标志,更没有敏感直观的影像学技术来检査神经元凋亡。目前更多新的检测指标及技术的开发与开展可能在不久的将来为我们解决这一难题。有研究表明,七氟醚诱导的神经元损伤可能与脂质含量、组成及特异性脂质的变化相关,因此检测脑内特殊类型脂质变化可能是早期检测全身麻醉引起的神经元损伤的敏感的生物标志物。近年来人们提出了microRNA(miRNA)的概念并发现神经系统中包含丰富的miRNA,其与神经系统发生和发育、神经干细胞分化、突触发生、树突棘形成等息息相关。新型报告基因显像技术通过瞬时转染技术将构建好的报告基因载体转染至体内,对靶miRNA进行监测,以实时分析miRNA变化情况。这一技术也为我们监测神经发育情况提供了新思路。

5

        迄今为止,全身麻醉药引起的神经毒性问题受到人们的髙度关注,但动物实验及临床研究依旧不能证实全身麻醉药的神经毒性作用,但同时也不能排除这一可能性。因此,我们在对全身麻醉药影响神经系统发育机制深入研究的同时,也应进行长期合理的大样本调査与全面随访以进一步评估全身麻醉药在新生儿的安全性,并选择最合理的新生儿临床全身麻醉方案来指导临床麻醉医师做出最明智的决定。但在成熟的结论形成之前,在儿科手术麻醉时,应提前向患儿监护人交代麻醉的这种神经毒性风险,并使患儿尽量避免暴露于多种全身麻醉药下,做到在全面发挥麻醉药的治疗作用的同时尽可能降低神经毒性的副作用。

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