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疫苗研发相关研究进展一览

作者:佚名 来源:生物谷 日期:2017-06-14
导读

          本期为大家带来的是有关疫苗研发领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

关键字:  疫苗研发 

        本期为大家带来的是有关疫苗研发领域的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。

        1. Nat Commun:突破!科学家开发出能保护机体抵御HIV样病毒的新型试验疫苗

        doi: 10.1038/ncomms15711

        近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自杜克大学人类疫苗研究所的研究人员通过对猴子进行研究开发出了一种能够保护机体免于HIV样病毒感染的新型疫苗,而且目前这种HIV疫苗策略在泰国人体III期临床试验中已经取得了成功。将3个甚至更多靶点加入到所调查的疫苗中(总共5种)或能保护超过一半接种疫苗的动物免于猿人免疫缺陷病毒的感染。

        研究者Barton F. Haynes说道,这种在泰国临床试验中进行检测的名为RV144的疫苗体系拥有31%的有效率,而且也是唯一一个HIV所调查的疫苗,目前能够向个体提供适度的保护来抵御HIV的感染;本文研究中,通过对猴子进行研究,研究人员发现,利用这种新型五价疫苗或能够使得保护效率增加到55%。

        研究者Haynes及其同事开始联合研究在泰国来时进行RV144的人类疫苗研究,如何他们添加了新的靶标来诱发试验对象机体中产生抗体来对HIV包膜区域产生反应。这些抗体很容易被诱发,通过将额外的病毒包膜区域添加到所调查的疫苗中,研究人员就能够明显改善试验动物应对难以中和的猿猴病毒的保护作用,这种猿猴病毒和HIV相当。

        最后研究者Todd Bradley博士指出,如今我们实现了在灵长类动物中利用病毒感染模型来产生疫苗的保护作用;本文研究结果为我们提供了一种新型的策略来帮助改善首个HIV疫苗策略,从而为个体提供更为全面广泛的保护作用。

        2. Sci Immunol:抗流感疫苗研发新进展

        DOI: 10.1126/sciimmunol.aam6970

        打喷嚏经常是感冒或者流感的第一个症状,但打喷嚏同时又是我我们机体清除流感病毒的重要方式。

        来自墨尔本大学的研究者们最近发现我们的鼻腔中存在一类特殊的存活期较长的的白细胞,该类细胞或许可以成为有效治疗流感的早期疫苗。

        此前针对流感病毒疫苗的研究重点都在于唤醒肺脏组织中的免疫反应,但这些细胞寿命过短,因此难以开发出成功的疫苗。同时,鼻腔作为众多病原体入侵的主要部位,但其主要的防御机制目前了解的并不清楚。

        研究者们一开始的研究重点是肺腔中的一类记忆CD8 T细胞,研究者们此前已经发现这些细胞对于清除流感病毒具有明显的效果,因此具有开发为疫苗的潜力。

        人们每年都会接种的流感疫苗的工作机制是通过刺激机体白细胞产生抗体抵抗特定的感染。然而组织特异性的记忆T细胞则与血液中循环的效应细胞不同,它们长期停留在某个特定的组织器官内部。肺脏中的记忆T细胞又属于例外,这群细胞寿命较短。

        因此,研究者们将研究重点转向了流感病毒入侵人体的第一步。一般情况下病毒颗粒会通过上呼吸道以及鼻腔进入人体,之后会迁移至肺脏开始增殖,引发严重的呼吸症状以及感染症状。之后,研究者们发现一类存在于鼻腔组织中的记忆性T细胞,它们与肺脏中的记忆T细胞不同,能够存活较长的一段时间。这意味着这部分细胞能够有效抵抗流感病毒,并防止其向肺脏的迁移。

        流感病毒是世界上最难以治疗与预防的感染性病原之一,原因在于其高度的传染特性以及变异能力。这也为疫苗的开发造成了极大的不便。研究者们的这一发现有希望开发出"一劳永逸"式的疫苗,从而避免了每年都要接种流感疫苗的不便。

        3. 新开发的DNA疫苗能够有效预防阿兹海默症的发生

        最近一项研究成功地设计出了用于皮下注射的靶向阿兹海默症的DNA疫苗。该疫苗能够引发机体产生针对阿兹海默症毒性蛋白的特异性抗体。

        这一由Peter O'Donnell Jr.脑研究所的科学家们做出的研究成果在动物水平证明了含有beta淀粉样蛋白的编码DNA的疫苗能够引发良好的免疫反应,而且该疫苗对于临床使用具有一定的安全性。

        该研究的共同作者,来自西南医学中心阿兹海默症的主任Rosenberg博士称,此前的疫苗疗法都以失败告终,但这些严峻的事实并不妨碍最新这一研究的价值。他认为我们还需要寻找最佳的接种方式以确保其安全性。毕竟十年前的一项相似的疫苗疗法因为给药方式不当引发了严重的脑溢血症状,这值得慎重考虑。

        Rosenberg博士认为可以尝试皮下注射代替肌肉注射。被接种的细胞能够合成beta淀粉样蛋白,而机体则会响应这些蛋白质而产生特异性的抗体。虽然该疫苗还没有在人体水平得到验证,但动物水平的检测结果表明其相比以往的疫苗的副作用明显较轻。相关结果发表在《Journal of Alzheimer's Disease》以及《Alzheimer's Research & Therapy》杂志上。

        阿兹海默症是一种因神经元的损伤而引发的大脑的严重退化的疾病。美国目前已有500万人患有阿兹海默症,而根据疾控中心的说法,该数字到2050年还会有一倍的增长。目前该疾病还没有很好的治疗方法,其中一个潜在的疗法是通过体外生产抗体注入体内以清除淀粉块沉积,但仍处于实验阶段。

        Rosenberg的这一最新研究则表明DNA疫苗在阻止淀粉样蛋白的积累方面具有明显的效果。通过向健康的动物体内注射该疫苗,能够引发机体的抗炎反应,并且产生的特异性抗体是此前疫苗的40倍。作者认为FDA在批准进行临床试验之前应该会要求他们重复验证这一研究成果,但他们对此充满信心。

        4. 新型干细胞疫苗或有望增强机体抵御肿瘤的免疫反应

        近日,在华盛顿举办的美国基因和细胞疗法会议上,来自辛辛那提大学的研究人员表示,他们通过研究发现,一种新型的癌症干细胞疫苗或能促进动物模型机体中T细胞的产生,而且还会增强机体抵御肿瘤的免疫反应,研究者设计的这种新型干细胞疫苗能够表达名为IL-15(白介素-15)的促炎性蛋白和受体IL-15Ralpha。

        T细胞的产生就能够展现出一种细胞免疫反应,或为后期开发治疗癌症的新型免疫疗法提供了新的思路。医学博士John Morris说道,IL-15是一种强大的T细胞和天然杀伤细胞激活和成熟的刺激因子,而这两种免疫细胞能够帮助机体识别并且攻击肿瘤细胞;同时研究人员也首次利用IL-15在I期临床试验中检测其治疗一系列癌症的效率,包括黑色素瘤、肾癌等,但其却会诱发一系列副作用,这就使得患者对高剂量的药物无法忍受。

        这项研究中,研究者发现,将表达IL-15及其受体的基因转移到癌细胞中就能够增加IL-15通过细胞表面向T细胞呈递的水平,从而就能够有效阻断肿瘤细胞的产生。为了能够增强机体的抗肿瘤活性并且降低副作用的产生,研究人员对一种能够靶向作用癌症干细胞的疫苗进行了深入研究,肿瘤中的干细胞被认为具有一定的耐受性,当患者治疗后期会在患者机体中产生再发性肿瘤,通过对其进行遗传性的改造使其表达IL-15及IL-15Ralpha就能够观察是否移植到动物模型机体中的肺癌会发生萎缩。

        利用动物模型和肺癌细胞系,研究人员就能够引入IL-15/IL-15Ralpha修饰的肺癌干细胞作为一种新型疫苗,从而就能够明显降低肿瘤的生长。最后研究者说道,动物肺癌干细胞能够表达IL-15及IL-15Ralpha来刺激T细胞的增殖,从而就阐明了其具有增强机体免疫反应的能力;相关研究发现也支持了IL-15或许未来能够帮助研究人员开发新型的癌症疗法,目前研究人员还将在动物模型中继续进行疫苗研究,同时他们希望能够尽快推向I期人类临床试验来观察是否副作用能够被降低。

        5. Cell:鉴定出一种强效的寨卡病毒中和抗体,有望开发出新的疫苗

        doi:10.1016/j.cell.2017.04.024

        在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学等研究机构的研究人员在寨卡病毒(Zika virus, ZIKV)感染者的血液中鉴定出一种强效的抵抗ZIKV的新武器。这一发现可能导致人们开发出抵抗这种感染的新方法,包括疫苗。相关研究结果发表在2017年5月4日的Cell期刊上,论文标题为"Recurrent Potent Human Neutralizing Antibodies to Zika Virus in Brazil and Mexico"。论文通信作者为来自美国洛克菲勒大学的Davide F. Robbiani、Margaret R. MacDonald和Michel C. Nussenzweig。

        在从墨西哥和巴西的ZIKV感染者体内获取的血液样品中,这些研究人员发现了阻断这种病毒发起感染的抗体。这些抗体似乎是起初在对早前的由一种导致登革热的相关病毒感染作出的反应中产生的。其中的一种他们称之为Z004的抗体特别有效地中和ZIKV。

        Robbiani说,"在不远的未来,这些抗体可能是非常有用的。比如,可以想象一下,给孕妇或有风险感染上这种病毒的其他人注射Z004来安全地阻止ZIKV感染。"

        这些研究人员详细地研究了这种抗体与ZIKV之间的相互作用,结果也揭示出一种潜在新的ZIKV疫苗开发策略。

        一种精准的靶标

        作为一种蚊子传播的病毒,ZIKV通常导致感染者出现温和的症状。然而,显著的影响能够出现在感染者的下一代中。在怀孕期间感染上ZIKV的女性产生的婴儿有风险患上破坏性的神经发育异常。阻止ZIKV的唯一方法是避免蚊子叮咬;当前还没有疫苗或其他的治疗措施来做到这一点。

        ZIKV是一种球形病毒颗粒,镶嵌着病毒包膜蛋白。当ZIKV附着到宿主细胞上并且侵入其中时,感染就发生了。当面临着病毒威胁时,人免疫系统产生识别这种病毒并且阻止它入侵细胞的抗体。这些研究人员着手发现靶向一种特定靶标的抗体。这种靶标是这种病毒发动攻击所需的这种包膜蛋白的一部分。

        6名感染者中的5人

        通过与来自巴西和墨西哥的研究人员合作,这些研究人员获得来自400多名感染者的血液样品,而且是在ZIKV传播后不久收集的。

        每个人对这种相同的病原体(即ZIKV)作出的反应能够存在非常大的变化。然而,这些研究人员选择出6名携带着最有前景的抗体的感染者,对来自这6名感染者的血液样品进行更加深入地分析,令人吃惊地揭示出他们中的5人含有几乎完全相同的抗体类型。这种类似性提示着这些抗体分子特别善于抵抗这种病毒。

        当这些研究人员研究了这些密切相关的抗体抵抗ZIKV的效果时,一种抗体脱颖而出:Z004,它是一种来自一名墨西哥感染者血液中的抗体。当给容易遭受ZIKV感染的小鼠注射Z004时,这种抗体保护它们不会患上严重的感染。

        一种保守的脊状结构

        为了更加仔细地研究这种抗体与这种病毒包膜蛋白的一种片段之间的相互作用时,这些研究人员解析出当这两种组分相互作用时形成的分子结构。这些详细的结构图揭示出当这种抗体结合到ZIKV上时,它如何紧紧地抓住该病毒表面上的一种脊状结构。

        尽管一些开发ZIKV疫苗的努力利用这种病毒的全部或绝大部分激活人免疫系统,但是这些研究人员认为利用含有这种脊状结构的一种微小的包膜蛋白片段开发疫苗可能是更加安全的。

        ZIKV并不是唯一具有这种脊状结构的病毒,这是因为它也存在于相同病毒科中的其他病毒的包膜上。作为4种登革热病毒类型中的一种,1型登革热病毒与ZIKV存在着密切的亲缘关系,也具有一种显著类似于ZIKV中的脊状结构。当与1型登革热病毒接触时,Z004也能够中和它。

        回个头分析美国耶鲁大学Albert Ko团队在ZIKV到达6个月前收集的巴西人血液样品,结果揭示出一些人之前感染上1型登革热病毒,这就可能解释了为何一些人的免疫系统更好地抵抗随后的ZIKV感染。

        MacDonald说,"即便在ZIKV到达巴西之前,他们的血液样品可能已具有与ZIKV包膜蛋白表面上的这个相同的位点相互作用的抗体。它似乎表明1型登革热病毒非常像一种疫苗那样让免疫系统作好对ZIKV感染作出反应的准备。"

        6. Cell Rep:科学家有望利用牛痘病毒开发新型疫苗和癌症联合疗法

        DOI: 10.1016/j.celrep.2017.04.025

        日前,一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中,来自英国弗朗西斯-克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员在牛痘病毒(Vaccinia virus)的研究取得了巨大的研究发现,牛痘病毒是一种痘病毒家族(pox family)的大型DNA病毒 ,其能够用作疫苗来帮助消除天花。

        如今研究人员就能够利用牛痘病毒开发新型疫苗治疗多种疾病,并且还能够开发出治疗癌症的免疫疗法。相比此前的假设而言,本文中,研究者发现,牛痘病毒需要利用其所感染的宿主细胞的蛋白来进行病毒的复制。研究者Michael Way博士表示,痘病毒并不像其它DNA病毒(比如疱疹病毒),其并不会在细胞核中进行复制,然而宿主的DNA复制"机器"往往位于细胞核中,相反此前研究人员认为,牛痘病毒能够在宿主的细胞核外(即细胞质中)进行复制,其除了需要病毒蛋白外再不需要任何来自宿主细胞的因子。

        文章中,研究者利用牛痘病毒感染的细胞进行研究,同时他们使用显微镜观察细胞被感染后病毒DNA的定位情况,同时当移除宿主细胞中对DNA损伤产生反应的蛋白质后研究者还阐明了病毒复制能力所发生的变化。研究者发现,牛痘病毒实际上也会利用宿主蛋白,并且结合自身的病毒蛋白来进行DNA的复制。其中一种名为ATR的蛋白质能够克服化学物、紫外或者复制错误所诱发的DNA损伤,ATR或许也能够促进病毒DNA的复制,而且其还在抑制DNA复制错误所诱发的损伤中扮演着关键的角色。

        研究者Way说道,从基础科学的角度来讲,这项研究为我们利用牛痘病毒作为一种新型模型系统来深入研究提供了很好的基础,后期我们将会利用该病毒深入探究在DNA损伤反应期间ATR蛋白在调节DNA复制以及维持DNA完整性上的关键作用。随着天花被消除,抗痘病毒策略并没有什么太大发展,然而比如在美国猴痘的爆发再次指出了痘病毒家族的持续性风险,因此未来研究人员或许还应当开发新型的抗痘病毒感染制剂,截至目前为止,研究人员开发出了一些能够靶向作用痘病毒蛋白的制剂,本文研究表明,对参与DNA复制、损伤以及修复的宿主分子进行靶向作用的药物或许能够被重新"定向"来帮助抵御痘病毒的感染。

        当然这项研究也为研究人员利用牛痘病毒来开发新型癌症免疫疗法提供了新的线索,研究者Way说道,有研究人员认为,将牛痘免疫疗法同常规的抗肿瘤方法相结合或许能够给患者带来最大的治疗效应;然而诸如此类疗法并不能够降低病毒在肿瘤内部的复制能力,而这一点或许也是研究人员开发抵御癌症新型疗法的一个关键要素;本文研究发现,痘病毒疗法或许并不能与ATR化学抑制剂疗法或者其它DNA损伤反应抑制剂相结合,因为这或许会减弱病毒的复制能力,从而影响疗法的治疗效果。

        7. Nat Med 重磅!首个减活寨卡疫苗可完全防止寨卡病毒感染

        DOI: 10.1038/nm.4322

        根据德州大学Galveston医学分部(UTMB)和美国卫生部Evandro Chagas研究所的一项最新研究,正处于开发阶段的首个减活寨卡疫苗免疫一次后可以完全保护小鼠免受寨卡病毒的感染,相关研究成果于近日发表在Nature Medicine上。

        尽管健康成年人感染寨卡病毒不会产生严重症状,但是寨卡病毒可造成正在发育的胎儿患小头症及其他疾病,这使之成为了全球健康威胁。感染了寨卡病毒但是没有任何疾病症状的孕期妇女仍然可能生下患小头症的小孩。

        因此育龄女性及在出现过病例报道地区旅行的游客急需有效的疫苗。由于寨卡病毒可以通过性传播,因此通过疫苗防止男性感染也是阻止寨卡病毒传播的有效途径。

        寨卡病毒疫苗的研发已经取得了快速而有希望的进展。这些正处于开发中的疫苗都是寨卡病毒的未激活形式或者亚病毒:这些疫苗候选物已经在小鼠及非人灵长类动物身上显示出疗效。

        "我们选择了经充分减活、安全的活病毒作为疫苗,它能够产生强烈的防止寨卡病毒感染的免疫反应,它具有只需一次免疫、免疫反应快速而强烈、具有长期保护效应等优势。"UTMB生物化学和分子生物学教授、文章通讯作者Pei-Yong Shi说道,"一个成功的疫苗需要平衡安全性和疗效--减活病毒制成的疫苗通常会产生快速而持久的免疫反应,但是有时会降低安全性,而未激活的病毒通常更安全,但是需要几次免疫才能产生足够的免疫反应。因此,安全的减活疫苗将是预防寨卡病毒感染的理想候选疫苗。"

        为了制备这种疫苗,研究人员对寨卡病毒进行了工程化,将其病毒基因组敲除了一部分。

        Shi解释说相关数据表明他们开发的疫苗很好地平衡了安全性和疗效。一次免疫就能够产生强烈的免疫反应,保护细胞不受病毒感染。

        "安全性是减活疫苗发展的主要障碍。我们的寨卡病毒疫苗在小鼠身上显示出的安全性与批准的减活疫苗相当,如黄热病疫苗。"Shi说道。

        "疫苗是防止寨卡病毒转播及小头症的重要手段。"Evandro Chagas研究所主任、医学病毒学家、文章共同作者Pedro F. C. Vasconcelos说道,"这个疫苗是首个针对寨卡病毒的减活疫苗,将通过避免寨卡病毒引起的出生缺陷和疾病来改善公共卫生健康。这个疫苗最初面向的对象是育龄女性及其配偶,以及小于10岁的儿童。"

        8. PLoS Biol:不可思议!利用金融数学模型或能帮助开发更出色的HIV疫苗

        DOI: 10.1371/journal.pbio.2001549.

        金融数学(stock price prediction,股票价格预测)和液体中的粒子扩散与开发更好的HIV疫苗之间有什么关系?近日,来自爱荷华大学的研究人员就表示,我们可以利用上述研究模型来预测HIV表面蛋白的进化轨迹,随后利用相关信息就能够设计出抵御HIV更好的疫苗,相关研究刊登于国际杂志PLoS Biology上。

        HIV-1是诱发全球AIDS流行的主要原因,据世界卫生组织数据显示,从20世纪70年代艾滋病流行开始,目前全球已经有7000万HIV感染者,而且有3500万感染者死于HIV。微生物学家Hillel Haim说道,HIV是一种高度动态化的病毒,其会在感染个体中不断发生改变,而且还会产生更加严重的后果;当我们开发疫苗时,我们非常有必要对该病毒进行模拟以便机体免疫系统能够学会如何识别并且攻击病毒,而目前我们所面临的问题就是如何开发出一种疫苗能够击中不断变化的病毒靶点。

        HIV的移动靶点实际上就是病毒的包膜糖蛋白(Env),其位于病毒表面,Env会频繁发生突变,最终诱发病毒群体中Env突变数量的增加,这种多样性无意中就限制了当前HIV疫苗的成功率;为了制造出更好的疫苗来实时狙击不断变化的HIV,疫苗开发者就需要知晓患者血液中循环的到底是携带哪种Env突变的病毒,同时他们还希望能够成功预测这些蛋白如何随着时间延续而发生改变。

        这项研究中,研究者受到了金融数学模型的启发,他们开发出了新型的计算机工具和方法或许就能够准确预测过去30年里爱荷华市HIV感染人群机体中病毒不同特性的Env蛋白进化的机制和方式。这项研究的关键就在于爱荷华大学特殊的数据库,20世纪80年代,研究者Jack Stapleton在爱荷华市建立HIV诊所来对感染者进行治疗,10年后研究者从数百名患者中收集了血液样本,而研究者Haim及其同事对样本HIV中的成百上千个Env蛋白进行分离研究,他们检测了Env蛋白结构特性的改变,Haim说道,当研究病毒颗粒扩散的物理学过程时,我开始熟悉数学,随后我们对病毒特性改变的模式进行了深入探索。

        调查Env的特性就能够为研究者预测该蛋白改变的模式提供思路,当研究者对来自相同血液样本中不同病毒的Env蛋白进行对比后他们发现,一些相似的特性非常相似,而另外一些特性则具有高度可变性,研究者将不一致的特性认定为"易变性",每一种特性的易变性在不同患者之间都非常相似。另外一种测定易变性的系统和扩散模型能够用来在股市中进行预测,股价的微小波动通常就会符合某支股票的特征。

        在HIV的进化和股市中,自身的随机性或许就具有一种确定和可预测的结构,而这通常就能够用来帮助预测系统的进化趋势,而本文中研究者所使用的基于扩散的模型就能够有效描述HIV Env蛋白的进化情况。Haim说道,我们发现,从20世纪80年代多位患者机体血液样本中所测定的Env特性的易变性或许能够准确帮助我们预测病毒的这些特性如何进化;通过检测一系列患者来准确预测病毒未来改变的能力或许就能够潜在帮助疫苗开发者开发针对全世界不同患者群体中特殊形式的HIV疫苗。

        最后研究者指出,很幸运的是,基于金融市场的模型启发了我们继续深入研究,由于病毒具有随机性的高保守特性,因此我们对HIV改变的预测是极为准确的。后期我们还需要进行更为深入的研究来探索如何更好地基于本文研究来开发有效抵御HIV感染的新型疫苗。

        9. Sci Rep:鉴别出可明显增强疫苗作用效力的特殊蛋白

        近日,一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中,来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究发现了一种能够更加有效制造疫苗的新型蛋白,该蛋白或许还能够保护机体抵御诸如癌症等疾病,相关研究也为科学家们深入理解疫苗增强剂的工作机制,以及如何更好地使用疫苗增强剂提供了新的线索和希望。

        文章中,研究人员从脑膜炎奈瑟氏菌的外膜中分离并且纯化了一种特殊蛋白,利用该蛋白就能够作为特殊附件来帮助产生更好的疫苗反应;一般来讲,疫苗要么会增加抗体产生的水平,要么会刺激名为毒性T细胞的免疫细胞直接杀灭外来入侵的因子,而在本文中研究者发现的名为PorB的蛋白似乎具有上述两种特性。

        医学博士Lee Wetzler说道,本文研究具有广泛的意义,其不仅能够帮助我们用来鉴别并且抵御细菌性感染,还能够帮助机体利用自身的免疫系统来抵御诸如癌症和HIV等疾病的侵袭。这项研究中,研究者利用两种实验性模型进行研究,研究者给予第一种模型注射携带抗原和混合PorB蛋白的疫苗,同时给第二种模型仅注射抗原,结果表明,相比仅注射抗原的模型而言,接受PorB蛋白的模型机体中应对疫苗抗原的反应水平增加了,而且模型机体淋巴结中活性细胞的水平增加了,同时毒性T细胞产生的水平也增加了。

        最后研究者Wetzler指出,本文研究加深了我们对疫苗佐剂调节机体免疫反应分子机制的理解,将PorB蛋白与抗原相结合能够在机体外围和淋巴组织中诱发一系列的细胞事件,这对于机体建立抵御多种感染性疾病以及诸如癌症等疾病的保护屏障非常关键,后期我们还将通过更为深入的研究来阐明PorB蛋白的作用机制,并且开发更多新型疫苗佐剂来增强疫苗的作用效力。

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