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神经综述:脑膜转移癌的研究进展

作者:伊文 来源: 神经病学俱乐部 日期:2017-08-25
导读

         脑膜转移癌(leptomeningeal metastasis,LM)又称脑膜癌病或癌性脑膜炎,是恶性肿瘤细胞播散到柔脑/脊膜(包括软脑/脊膜、蛛网膜)和蛛网膜下腔,造成复杂多样神经系统功能障碍的一类疾病。LM预后极差,未经治疗的LM患者的中位生存期仅4-6周,现有的治疗手段仅能延长至4-6个月。LM的发病 率在不同种类恶性肿瘤的不同阶段会有所差异,约在5%-15%之间。随着恶性肿瘤患者生存期的

关键字:  脑膜转移癌 

        脑膜转移癌(leptomeningeal metastasis,LM)又称脑膜癌病或癌性脑膜炎,是恶性肿瘤细胞播散到柔脑/脊膜(包括软脑/脊膜、蛛网膜)和蛛网膜下腔,造成复杂多样神经系统功能障碍的一类疾病。LM预后极差,未经治疗的LM患者的中位生存期仅4-6周,现有的治疗手段仅能延长至4-6个月。LM的发病 率在不同种类恶性肿瘤的不同阶段会有所差异,约在5%-15%之间。随着恶性肿瘤患者生存期的延长和诊断技术的进步,LM的发生率逐步增高,故受到诸多关注。本文对LM的研究进展进行综述。

        1

        LM的病理生理

        在中枢神经系统(central nervous system,CNS)以外恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤以及CNS原发恶性肿瘤中都可见到LM。LM常见于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、恶性黑色素瘤,在髓母细胞瘤/原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor,PNET)中有好发倾向。有学者提出恶性肿瘤细胞脑膜转移的途径包括:血源性播散,脑/脊髓实质、硬脑/脊膜、颅/椎骨等邻近病灶的直接侵犯,沿颅神经、脊神经、血管鞘膜的向心性蔓延等。LM常表现为多灶性或弥漫性生长,多数学者认为,恶性肿瘤细胞进入蛛网膜下腔后,能通过脑脊液(cerebrospinal fluid,CSF)播散,在CNS内形成广泛转移。动物实验和人体标本病理学研究表明,LM中恶性肿瘤细胞除累及软脑/脊膜、蛛网膜外,还可侵犯室管膜、Virchow-Robin腔、脑/脊髓实质表面、蛛网膜下腔内的颅神经和脊神经。CSF循环不畅在LM中常见,约一半LM患者会出现颅内压增高、脑积水。

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        LM的临床表现

        LM患者的症状体征常呈多灶性、多样性。临床上按病变累及部位可划分为3类:脑功能损害常表现为头痛、恶心、呕吐、精神状态改变、行走困难等;颅神经功能损害常表现为复视、视力减退、听力改变和面神经麻痹等;脊髓及脊神经根功能损害常表现为下肢无力或感觉异常、神经根痛、颈部或背部疼痛以及二便功能障碍等。其中头痛、恶心、呕吐多由高颅压、脑积水引起,是LM常见的一组症状。LM的临床表现复杂多变,缺乏特异性,需与脑/脊髓实质肿瘤 病变、抗肿瘤治疗并发症、结核或真菌所致的慢性脑膜炎、代谢性或中毒性脑病等相鉴别。

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        LM的诊断

        LM的诊断主要依据患者病史、症状体征、CSF分析和影像学检查。恶性肿瘤病史明确的患者,出现神经系统症状体征,尤其是无法用脑/脊髓实质病变解释时,需考虑LM的可能性。对怀疑LM的患者,腰穿检查几乎是必须的。腰穿可获取CSF,而在CSF的细胞学检查中发现恶性肿瘤细胞是诊断LM的金标准。虽然LM的细胞学诊断特异性很高(>95%),但敏感性较差,单次腰穿仅约50%,两次腰穿可提高到80%,而再增加腰穿次数帮助不大。此外,增加CSF标本量(≥10mL)和及时有效的标本处理也有利于获得阳性诊断。Pan等提出在恶性实体肿瘤的LM细胞学检查中,液基薄层细胞制片加巴氏染色比传统的细胞离心涂片加瑞-姬氏染色细胞形态特征保存好,敏感性高。白血病、淋巴瘤 LM 的CSF标本还可借助免疫组织化学法和流式细胞术提高检出率,结果更加客观、量化。近年来有学者将检测循环肿瘤细胞的Cell Search技术用于LM患者CSF肿瘤细胞的检测与计数,对LM的诊断也很有帮助。另外,在90%以上LM患者的常规腰穿CSF检查中可发现CSF压力增高、白细胞增多、蛋白质水平升高、葡萄糖含量降低等异常,这些指标具有提示性,虽然是非特异的,但必要时可结合病史、症状体征进行诊断。 还有研究表明,在CSF中发现与原发肿瘤相关的特异性肿瘤标志物升高,尤其是也明显高于血清中水平时,对LM的诊断有重要的参考价值。其他与肿瘤增殖、侵袭、转移等生物学行为相关的非特异性标志,如β-葡萄糖醛酸苷酶、乳酸脱氢酶、β2-微球蛋白、血管内皮生长因子等在CSF中增高,也有助于LM的诊断,但需排除炎症等非肿瘤性因素的干扰。

        MRI是目前首选的LM影像学检查手段。对于怀疑LM的患者,往往需行全脑全脊髓MRI,如考虑颅神经等精细结构受累时,还需行相应部位的薄层扫描。LM在MRI上多表现为脑/脊髓表面、脑沟、脑裂、 脑池、室管膜、颅/脊神经的线样、结节样强化,常呈多灶性或弥漫性,但这些征象需与蛛网膜下腔出血、感染、炎症甚至腰穿后脑脊膜反应相鉴别。交通性脑积水作为LM在MRI上的间接征象,也较常见。MRI可提供LM累及解剖结构的详细信息,不仅能从一定程度上解释患者的神经系统症状体征,还可为以后的放疗指明方向。另外,对于CSF循环状况的评估主要依靠放射性核素显像,尤其是MRI提示CSF循环障碍和考虑经CSF化疗的LM患者,但目前应用尚少。

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        LM的治疗

        LM的治疗目标包括缓解神经症状,稳定、提高神经功能和延长生存期,治疗手段主要为支持治疗、外科治疗、放疗、经CSF化疗、系统性化疗和靶向治疗。

        4.1 支持治疗 糖皮质激素和脱水药物(如甘露醇)常用于LM中颅内高压的治疗,但治疗效果的逐渐减弱和不良 反应都制约其长期使用。镇痛、抗癫痫、抗抑郁、镇吐等药物治疗和营养支持治疗可在一定程度上缓解LM症状,改善患者的生存质量。

        4.2 外科治疗 LM患者出现高颅压、脑积水,药物治疗等难以控制时,可考虑行侧脑室腹腔分流术,建立人工CSF循 环通路,缓解症状,改善预后。鉴于LM引起的脑积水属交通性,Zhang等推荐腰大池腹腔分流术,因为其操作简单,创伤更小。LM患者常需经CSF化疗,为避免反复腰穿的痛苦和提高药物治疗效果,可手术置入Ommaya或Rickham储液囊,导管连通一侧脑 室,术后通过头皮下囊内注射即可实施脑室内化疗。Lin等通过开关阀将Ommaya储液囊与脑室腹腔分流管组合在一起,治疗24例LM合并脑积水患者,中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS)分别达到14周和31周;术后仅出现2例轻微并发症,20例患者的头痛、恶心、步态障碍得到快速而持续的缓解;18例患者接受脑室内化疗,未发现明显药物不良反应及腹膜转移,11例患者CSF细胞学反应良好。

        4.3 放疗 LM常在CNS内形成广泛播散,理论上讲适宜行全脑全脊髓放疗,但由于严重的骨髓抑制等不良反应,目前除髓母细胞瘤、室管膜瘤等几种肿瘤所致LM外,临床上已很少采用。现阶段LM放疗一般选择全脑放疗(whole brain radiotherapy,WBRT)和(或)脊髓病灶局部放疗,主要适用于缓解神经根痛等症状、消除大体积病灶、改善CSF循环障碍。WBRT范围须包括脑膜、颅底、基底池和颈1-2椎体水平的椎管, 通常给予30-36Gy/3 Gy方案,预后较好的患者还可选择40Gy/2 Gy方案,而预期生存时间短的患者也可选择5×4Gy方案。但也有学者对WBRT在LM中的作用提出疑义,如Morris等回顾性分析125例非小细胞肺癌(non- small cell lung cancer,NSCLC)LM患者,在诊断LM后生存期≥30d的患者中,46例接受WBRT,59例未接受WBRT,两组患者生存期比较差异无统计学意义(P=0.84)。脊髓局部放疗一般在病灶上下各1个椎体位置设安全边界,治疗方案变化较多,常见如5×2-3Gy/周,总剂量30-36Gy。

        4.4 经CSF化疗 经CSF化疗可使足够剂量的药物直接分布到整个蛛网膜下腔和脑室系统,既摆脱血-脑屏障和血-CSF屏障的限制,又避免全身不良反应。但由于经CSF化疗的组织渗透性很难超过2mm,对LM大体积病灶的治疗效果不佳。目前,CSF循环障碍不但是LM经CSF化疗失败的一个重要因素,还可能会增加其神经不良反应, 所以经CSF化疗前有必要评估CSF的循环状况。对阻碍CSF循环的病灶放疗,可使约一半患者恢复CSF正常流动,为经CSF化疗安全和有效实施创造条件。经CSF化疗可通过腰穿和储液囊脑室导管系统两种方式给药。经储液囊脑室内给药较腰穿的优点为操作简便、痛苦小、药物随CSF循环在脑室系统和蛛网膜下腔中分布更均匀,避免硬膜外、硬膜下误注射和CSF渗漏。有研究表明在LM治疗中,经储液囊脑室内给药较腰穿具有生存优势,因此更受推荐。应用于临床的经CSF化疗药物主要有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂质体。甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂,S期细胞毒性药物,CSF半衰期约为4.5-8.0h。常用给药方案为10-15mg,2次/周、共4周的诱导化疗,10-15mg,1次/周、共4周的巩固化疗,10-15mg,1次/月、直至疾病进展(progressive disease,PD) 的维持化疗。阿糖胞苷是嘧啶类似物,特异性作用于细胞S期,抑制DNA合成,CSF半衰期和常用给药方案均与甲氨蝶呤相似,单次剂量为25-100mg。实体肿瘤LM经CSF化疗优先考虑甲氨蝶呤,白血病、淋巴瘤LM经CSF化疗优先考虑阿糖胞苷,但二者疗效各具优势,在治疗中常相互补充。阿糖胞苷脂质体具有缓释性,在CSF中分布更均匀,能维持治疗浓度10-14d以上,可能取代阿糖胞苷。常用给药方案为:先50mg1次/2周、 共2个月,后50mg 1次/月、共6个月。近年来,还有尝试使用噻替哌、拓扑替康、依托泊苷、白消安等经CSF治疗LM的报道。

        4.5 系统性化疗 LM的系统性化疗既要参考原发肿瘤的组织学类型,还要选择血-脑屏障、血-CSF屏障透过性好和全身不良反应小的药物,要回避患者以前用过的药物。目前能透过血-脑屏障和血-CSF屏障的化疗药物有卡莫司汀、拓扑替康、卡培他滨和大剂量甲氨蝶呤等。Park等研究发现系统性化疗能显著延长NSCLC LM患者的生存时间。在一项包括73例实体肿瘤和62例血液系统恶性肿瘤LM的回顾性研究中,Oechsle等通过多变量分析发现系统性化疗,而不是放疗或经CSF化疗,与OS延长显著相关。系统性化疗对LM的治疗优势不但体现在能作用到经CSF化疗渗透不到的病灶,而且在于对身体其他部位已显现及尚潜伏的病灶也能起到治疗作用。

        4.6 靶向治疗 近十几年,分子靶向治疗药物发展迅速,在LM的治疗中进行了许多有益的尝试。与细胞毒性化疗药物相似,分子靶向治疗药物也有系统性治疗和经CSF治疗两种模式,同样受到血-脑屏障、血-CSF屏障等问题的困扰。但与细胞毒性化疗药物相比,分子靶向治疗药物一般不良反应小,耐受性好,而且不断有治疗效果越来越好的新药被研制出来。Gong等研究分析口服埃克替尼治疗21例表皮生长因子受体突变的NSCLC LM患者发现,90%患者头痛、头晕症 状获得改善,17例活动状态评分得到提高,中位OS达到10.1个月。Zagouri等汇集分析鞘内注射曲妥 珠单抗治疗17例人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)阳性的乳腺癌LM患者发现,66.7%患者有CSF细胞学反应,68.8%患者可见明显临床症状改善,中位OS达到13.5 个月,中位CNS肿瘤PFS达到7.5个月。

        4.7 治疗方案选择 LM患者在选择治疗方案时,会面临很多困扰。首先,不同LM患者间,来源肿瘤的组织基因分型、治疗经历、全身肿瘤控制情况、KPS评分、CNS肿瘤累及情况、神经功能状况等千差万别,不仅使得治疗难以标准化,而且有说服力的临床试验也难以开展。目前关于LM治疗的前瞻性、随机临床试验尚缺乏,大部分为小样本研究、回顾性分析和临床经验,证据等级较低,临床指导作用有限。其次,患者在诊断LM时,多已接受长时间的抗肿瘤综合治疗,身体状况差,剩余可选择的治疗方法较少。再次,LM进展迅速,现有的治疗手段效果不佳。据统计诊断LM的患者中约70%存在全身肿瘤进展和广泛播散;而且在LM患者的死亡原因中,全身肿瘤进展占10%-64%,CNS肿瘤进展占15%-87%,治疗相关不良反应占0-15%。所以,LM患者的治疗应考虑全面,不要忽视身体其他部位严重病灶的治疗;另一方面,重视治疗的不良反应,权衡利弊,选择患者能耐受、确实获益的治疗方案。具体来说,对于 KPS<60分、神经功能缺损严重、CNS存在大体积肿瘤病灶、全身病灶广泛或已出现脑病的LM患者,治疗应以姑息性对症支持治疗为主,但尚存敏感治疗措施的特殊类型肿瘤则另当别论,如对化疗敏感的小细胞肺癌、淋巴瘤。基于预后进行临床评估、危险分层应该在LM患者的治疗方案选择中发挥重要作用。LM还可根据患者临床特点确定治疗方向。如LM有MRI强化病灶,尤其是体积大、阻碍CSF循环、合并脑实质内病灶时,适宜行放疗、系统性化疗,而CSF中发现肿瘤细胞、MRI无明显强化病灶的LM适宜行经CSF化疗。

        LM是白血病、淋巴瘤复发和治疗失败的重要因素之一,常见于急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。对于具有LM高危因素的白血病、淋巴瘤患者可给予预防性经CSF化疗,以降低LM发生率。目前白血病、淋巴瘤LM的治疗主要包括经CSF化疗和系统性药物治疗,而不再强调放疗。经CSF化疗主要包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和三联(甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 糖皮质激素)方案;系统性药物治疗主要包括能透过血-脑屏障的大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷。

        5

        展望

        LM是恶性肿瘤晚期的致死性并发症,肿瘤细胞在CSF腔隙播散增殖,广泛侵害脑组织表面,常导致CSF循环障碍,严重影响神经系统功能,危害较大部分单纯脑实质内病灶更大。虽然LM肿瘤细胞与CSF环境关系密切,但血液供应在其生存、增殖中的作用仍应受到足够重视。目前LM的诊断治疗可参考美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)恶性肿瘤临床实践指南等进行。未来LM治疗的突破寄希望于新治疗手段的出现和个体化治疗的进步。

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