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脑保护策略中低温治疗的研究进展

作者:伊文 来源: 神经精神界 日期:2017-09-06
导读

         人体神经系统的活动依赖于大脑的温度,其温度的波动范围常3℃。有研究显示神经元细胞在42~43℃的环境下其电活动会不可逆性停滞,而在15℃的情况下,仅需90s即可导致神经元的电生理特性如兴奋性等受到明显的影响。 因此为了维持神经系统的正常活动,大脑对温度呈高度依赖性。而大脑的热能供应是由脑组织中的葡萄糖代谢后的60%转化而来,因此尽管大脑占人体总重量的2%~3%,但是其消耗的葡萄糖占全身总消耗量的

关键字:  脑保护 

        人体神经系统的活动依赖于大脑的温度,其温度的波动范围常<3℃。有研究显示神经元细胞在42~43℃的环境下其电活动会不可逆性停滞,而在<15℃的情况下,仅需90s即可导致神经元的电生理特性如兴奋性等受到明显的影响。 因此为了维持神经系统的正常活动,大脑对温度呈高度依赖性。而大脑的热能供应是由脑组织中的葡萄糖代谢后的60%转化而来,因此尽管大脑占人体总重量的2%~3%,但是其消耗的葡萄糖占全身总消耗量的25%。多种疾病如心搏骤停、新生儿缺血缺氧、肝性脑病等直接或间接影响到了大脑的葡萄糖代谢,导致脑组织产生病理变化,此外脑外伤、各种因素导致的颅内高压等直接或间接导致脑损伤,同样也引起脑组织产生损伤。低温治疗作为上述疾病的重要治疗方法之一,能够对脑功能进行保护,从而降低病死率并提高预后。

1、低温治疗概述

        低温疗法是 指 通 过 物 理 或者药 物 方 法 降 低 人体的体温至预期水平从而达到治疗的目的,是各种因素导致颅脑原发性或继发性损伤的重要治疗方法,其可以通过抑制有害基因如即刻早期基因的表达、减少脑组织中 自 由 基 的 释 放、抑制炎性因子及炎症反应、降低血清基质金属蛋白酶2/9以减少脑组织结构的损害、减少线粒体释放细胞色素 C 从而抑制细胞凋亡等机制达到保护脑功能、降低致残率的目的。 根据低温治疗时 要 求 达 到 的 温 度 分 类,32~35℃为轻度低温治疗、28~32℃为中度低温治疗、20~28℃为 重 度 低 温 治 疗、<20℃ 为深度低温治疗。低温治疗的早期由于缺乏良好的设备,常采用的是深度低温治疗方法,但是后来在临床使用中发现其存在很多并发症,如室颤等严重心律失常、胃肠功能紊乱、休克等,而且患者常由于这些并发症导致死亡。

2、亚低温治疗的研究进展

        随着对低温治疗研究的发展,人们发现将体温降至28~35℃,即亚低温治疗,能够起到脑保护作用,而且其相对于以往的深度低温及重度低温治疗而言,并发症发生率较少。同时配合肌肉松弛剂和镇静剂等药物还可 以 有效 减 少 其 治 疗过程中寒战等并发症的发生。Clifton等将46例颅脑损伤患者分为亚低温治疗组和对照组,进行随机对照实验,使用冰毯将患者的体温降至32~33℃并且持续48h左右,随访3个月后发现亚低温治疗的颅脑损伤患者 的 良 好 恢 复 率 为 52.2%,而 对 照 组 仅 为3.64℃。我国学者只达石等在2000年也报道了亚低温治疗后患者的良好恢复率为58.1%,对照组为40.6%,与之前的 Clifton等的研究结果相似。

        尽管目前低温治疗对脑产生保护作用的观点受到广大临床医师的认可,但是无可否认的是其仍然存在许多争议的地方。在治疗效果方面,2001 年 Clifton 等进行的一项纳入392例颅脑外伤患者进行亚低温治疗的多中心随机对照试验结果显示,亚低温治疗组患者在6h内开始48h全身33℃的亚低温治疗结果与不行体温干预的对照组相比,2组的不良预后率同为57%,而2组的病死率也极为相似分别为亚低温组28%、对照组27%。而 且该项 研究结果还同时指出相对于对照组而言,亚低温组的住院时间反而更长、并发症更多。2011年 Clifton等又进行了

        一项颅脑创伤并且年龄<45岁的232 例的随机对照试验,结果也同样显示亚低温治疗并不能起到明显的脑保护作用。2015年日本的一项回顾性研究也同样发现类似的结果。因此有学者得出结论:认为亚低温治疗颅脑创伤有效的多为单中心随机对照试验,而认为其无效的多为多中心的随机对照试验,其争议很大。

        值得欣慰的是,亚低温治疗在心搏骤停以及新生儿缺血缺氧性脑病方面的争议相对较少,其治疗有效的观点得到了普遍认同。尽管如此,其在心搏骤停中的应用仍然存在不少的争议,在使用对象方面,以往将发 生 室 颤 的 患 者作 为 适宜对象,但现在非可除颤的患者也同样适用。在治疗方法方面,由于传统体表低温技术的可控性差、输注冰冻生理盐水技术的维持时间短、血管内降温设备的有创性、体外循环诱导使用范围窄等问题,使得在亚低温治疗在治疗方法方面存在很大的争议,近年来鼻咽喷射快速诱导脑部低温技术在临床研究中显示出良好的优势,但仍处于研究之中未广泛应用。在低温治疗的目标温度方面,传统上将亚低温作为最合适的目标温度,现在逐渐提倡在治疗不同阶段采取不同目标温度可以进一步地提高预后。在实施低温部位方面,存在将脑、心脏等重要脏器作为重点与通过全身治疗保证更多重要器官来降温保护的分歧。在低温的持续治疗时间方面,尽管指南推荐持续12~24h,但是有研究显示较短时间的低温维持时间能够更好地提高动物的生存及预后。

3、诱导正常体温的研究进展

        目前亚低温治疗相对于深低温治疗等具有明显的脑保护作用及较低的并发症发生率,但是从其对脑外伤的效果受到广泛争议这一角度出发,可能还是归结为其并发症导致治疗效果差有关,其可能的并发症包括 心 律 失 常、凝 血 功 能 障 碍、免 疫 系 统削弱、电解质紊乱、血糖紊乱、药物代谢减弱等。为了解决这个问题,通过减少亚低温治疗中低温所带来的并发症来提高其对脑外伤的治疗效果,因此诱导常温治疗的方法被提出,其主要将颅脑损伤的大脑温度限制于36.5~37℃,从而减少亚低温治疗引起的诸多并发症,还能够有效地减少因大脑温度升高导致的脑组织损伤。

        Rincon等对13857 例 患 者 包 括 脑 出 血、急性缺血性中风、重型颅脑外伤等进行了回顾性分析后发现发热 患 者 的 病 死 率 较 低 体 温 患 者 的 病 死 率高,有显著性差异。而且有学者报道重型颅脑外伤后的患者在伤后1d,其大 脑 温 度 与 直 肠 温 度 相 比升高1℃,动物实验中也同样证实在轻度脑挫伤鼠中,鼠大脑常温、伤后发热、伤前伤后均发热的脑组织中的神经元丢失程度呈逐渐加重状态,差异具有统计学意义。由此提示,并不是颅脑外伤患者采用低温治疗能够起到保护作用,而是颅脑外伤患者伤后出现 大 脑 温 度 的 升 高 导 致 对 脑 组 织 的 损 伤进而影响了恢复良好率,对于大脑温度升高的患者采取降温措 施 能 够 显 著 提 高 恢 复 良 好 率。诱 导 正常体温的治疗效果也正基于此,既能满足颅脑外伤患者伤后脑温升高的降温要求,同时脑温的降低程度又不至于造成亚低温时并发症的发生,可谓是一举两得。有研 究 显 示 诱 导 正 常 体 温 与 亚 低 温 治 疗儿童心搏骤停的治疗效果及预后无统计学意义,而一篇关于 亚 低 温 及 诱 导 正 常 体 温 治 疗 成 人 心 搏骤停患者的国际多中心研究结果显示在6个月 后的预后评分、病死率等方面2组差异也无统计学意义。

        以上2 篇 文 献 证 明 了 上 述 的 观 点,而2010年有文献报道将大脑温度维持于36.5~38.0℃ 之间持续24h 来 治 疗 神 经 重 症 患 者,其 病 死 率 出 现显著下降,而高于或者低于上述温度控制范围则会使病史率明显提升,此文献进一步间接证明了诱导正常体温 不 仅 可 以 改 善 亚 低 温 治 疗 过 程 中 因 并发症发生而导致的治疗效果差,而且也证明了脑温的升高不利 于 颅 脑 外 伤、心 搏 骤 停 等 患 者 的 预 后。除心搏骤停外,多篇文献也同时报道了诱导正常体温对于脑出血、蛛网膜下腔出血、创伤性颅脑外伤、弥漫性轴索 损 伤 等 多 种 疾 病 能 够 明 显 提 高 患 者 预后。

        因此,就目前的研究结果来看,低温治疗在缺血性脑血管疾病、颅脑外伤等疾病中的治疗温度将呈现上升达到常温的趋势。上述研究的结果,使我们认识到在各种疾病引起脑组织损伤后,低温治疗中的适宜温度对该治疗方法有效与否起到至关重要的作用,而如何精确控制温度治疗中人体所需达到的温度,避免降温不够或者降温过度导致病死率的升高,是我们必须面对的一个难题。尽管目前临床上存在多种降温方法,包括冰袋、空气 循 环 毯、凝 胶 垫、水 循 环 等,但 是 这些从精确控制人体温度角度来说都不是最理想的,笔者认为体 外 循 环 诱 导 低 温 即 血 管 内 降 温 的 可 控性最高,也最适合诱导常温治疗的研究与应用。目前,已有全身 体 温 控 制 系 统来 实 现血管内降温,该系统与 传 统 的 降 温 方 法 相 比,其 降 温 速 度 达 到1.5~2℃/h,温度精确至0.1℃而且没有不良反应,具有显著的控温优势。

        总之,经过以上文献综述后,笔 者 认 为 尽 管 目前亚低温治疗在心搏骤停、颅脑外伤等疾病中仍然占有重要的地位,但是其所带来的全身不良反应及其影响治疗的效果值得临床医师关注,而诱导正常体温不仅可以满足脑温升高后的降温要求,同时还能避免降温后脑温低于正常所引起的不良反应,该方法随着研究者们在基础及临床研究的不断深入,有望在将来成为脑保护的重要方法。

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