神经

大脑“清道夫”过度活跃,加剧老年痴呆

作者:伊文 来源:生物探索 日期:2017-09-16
导读

         《Neuron》期刊在线发表一篇题为TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss的文章,揭示大脑中的清道夫小胶质细胞存在一个令人意外的功能。来自于苏黎世大学的研究团队首次发现,当功能紊乱,小胶质细胞清除- 淀粉样蛋白的同时,还会过度吞噬神经突触。这一作用会导致阿尔兹海默

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        《Neuron》期刊在线发表一篇题为“TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss”的文章,揭示大脑中的“清道夫”——小胶质细胞存在一个令人意外的功能。来自于苏黎世大学的研究团队首次发现,当功能紊乱,小胶质细胞清除β- 淀粉样蛋白的同时,还会过度吞噬神经突触。这一作用会导致阿尔兹海默症等神经衰退性疾病发生、恶化。

        小胶质细胞是神经胶质细胞的一种,类似于吞噬细胞,是中枢神经系统的第一道也是最主要的免疫防线,负责清除受损的神经细胞、毒性蛋白等有害物质。

        但是,现在,这一“清道夫”却被证实,当其不表达 TDP-43 蛋白时,除了清除阿尔兹海默症主要的病变蛋白——β- 淀粉样蛋白病斑之外,还会吞噬突触。突触缺失过多会加快神经衰退性疾病的发展。

小胶质细胞“贪吃”,破坏大脑突触

        小胶质细胞通过清除多余的突触或者毒性蛋白质沉淀,保护神经元的正常功能。但是,最新研究却发现,这类细胞却是导致阿尔兹海默症突触缺失的“元凶”。

        当研究团队以小胶质细胞为目标,检测阿尔兹海默症致病基因功能时,他们发现如果沉默细胞内表达 TDP-43 蛋白的基因,这类细胞会高效清除β- 淀粉样蛋白。研究团队进一步以痴呆小鼠为模型,抑制其大脑小胶质细胞中 TDP-43 蛋白表达后,再一次证实小胶质细胞能够有效清除β- 淀粉样蛋白。这意味着,TDP-43 蛋白的缺乏会增强小胶质细胞的吞噬作用。

        但是让人意外的是,小鼠大脑中淀粉样蛋白病斑被清除的同时,突触也显著减少了。而且,即便小鼠并未产生淀粉样蛋白,其突触也同样被明显清除。这表明,小胶质细胞的吞噬能力过度活跃,会导致大脑突触缺失。

TDP-43 蛋白调节小胶质细胞活性

        以上研究成果表明,对于神经衰退性疾病而言,小胶质细胞的作用一直以来被低估了。除了通过炎症反应、释放神经毒性分子影响疾病发展之外,它们还可能积极诱导神经系统衰退。

        研究人员推测,伴随着机体衰老,功能失调的小胶质细胞可能会表现出异常的吞噬活性。“衰老过程中,营养缺乏或者饥饿等情况会增强小胶质细胞的吞噬活性,这可能会导致突触丧失。” Lawrence Rajendran 推测道。

        为什么很多致力于清除β- 淀粉样蛋白的临床试验失败?阿尔兹海默症患者的认知能力并没有得到改善?研究团队认为,这很有可能与小胶质细胞功能紊乱有关,它或许是引发治疗失败的重要原因。

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