神经

C5aR1或是阿尔茨海默病新的治疗靶点

作者:伊文 来源:MedSci梅斯 日期:2017-10-06
导读

         C5aR1(一种C5a补体激活促炎片段的受体)的药理学作用是抑制阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中的病理学和认知缺陷。为了验证拮抗剂的作用是通过C5aR1抑制特异性产生的,培养C5aR1缺乏的小鼠并在行为和病理学上进行比较。此外,由于C5aR1主要在骨髓谱系的细胞上表达,并且仅有较少部分在脑内皮细胞和神经元上,所以在所有基因型中比较了从多个年龄分离自成年大脑的小神经胶质细胞中的基因表达。 C5aR1

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        C5aR1(一种C5a补体激活促炎片段的受体)的药理学作用是抑制阿尔茨海默病(AD)小鼠模型中的病理学和认知缺陷。为了验证拮抗剂的作用是通过C5aR1抑制特异性产生的,培养C5aR1缺乏的小鼠并在行为和病理学上进行比较。此外,由于C5aR1主要在骨髓谱系的细胞上表达,并且仅有较少部分在脑内皮细胞和神经元上,所以在所有基因型中比较了从多个年龄分离自成年大脑的小神经胶质细胞中的基因表达。

        C5aR1敲除小鼠与北极AD小鼠模型杂交,并表征为海马依赖记忆任务的病理和行为表现。将CX3CR1 GFP和CCR2 RFP报告小鼠育种至C5aR1充足和敲除的野生型和北极小鼠,以便分类在2,5,7和10个月龄时分离自成年大脑的小神经胶质细胞(GFP阳性,RFP阴性),随后分别进行RNA-seq分析。

        C5aR1缺乏阻止10个月的行为缺陷,尽管淀粉样斑块负荷没有改变。免疫组化分析显示无论有或没有C5aR的北极小鼠大脑斑块附近的均无CCR2 +单核细胞/巨噬细胞。从浸润性单核细胞(GFP和RFP阳性)分选小胶质细胞用于转录组分析。RNA-seq分析鉴定了炎症相关基因差异表达,野生型北极小鼠表达增加,北极/ C5aR1敲除小鼠表达降低。此外,野生型北极小鼠,吞噬体溶酶体基因表达增加,但在北极/ C5aR1敲除小鼠中进一步增加。在10个月大北极小鼠的海马中观察到神经元复杂性的降低,同时出现行为缺陷,这些在北极/ C5aR1敲除小鼠中没有出现。

        总之,这些数据与C5aR1信号反应缺乏减少炎症基因诱导和增强降解/清除途径的小神经胶质细胞极化一致,伴随着CA1神经元复杂性和海马依赖性认知功能的保留。这些结果提供小胶质细胞反应与认知功能丧失之间的联系,结合以前抑制C5aR1信号传导的药理学方法,有望使该受体成为人类AD的新型治疗靶标。

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