神经

专家述评:MOG抗体介导的特发性炎性脱髓鞘疾病

作者:伊文 来源:神经病学俱乐部 日期:2017-11-07
导读

         近年来有关髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗体的特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease,IIDDs)的研究增多,该抗体介导的炎性脱髓鞘疾病可能成为一类IIDDs的新类型,有学者称之为MOG抗体介导的IIDDs(简称为MOG抗体病)。此类疾病临床表现与其

关键字:  MOG抗体介导 

        近年来有关髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)抗体的特发性炎性脱髓鞘疾病(idiopathic inflammatory demyelinating disease,IIDDs)的研究增多,该抗体介导的炎性脱髓鞘疾病可能成为一类IIDDs的新类型,有学者称之为MOG抗体介导的IIDDs(简称为“MOG抗体病”)。此类疾病临床表现与其他类型IIDDs有一定的重叠,这些表现在AQP4抗体阴性视神经脊髓炎谱系病(neuromyelitis optica spectrum disease,NMOSD)、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM ) 、复发性视神经炎(relapsing inflammatory optic neuritis,RION) 、双侧视神经炎(bilateral inflammatory optic neuritis,BION)和急性横贯性脊髓炎(acute transverse myelitis,TM)等疾病中更常见。本文就MOG抗体病的流行病学、临床表现、实验室检查、诊断、治疗及预后等方面进行探讨。

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        MOG抗原及MOG‐IgG

        1.1 MOG抗原 人类的MOG抗原是一种单跨膜蛋白,属于免疫球蛋白超家族,全长由218个氨基酸构成。MOG抗原仅表达于中枢神经系统少突胶质细胞质膜上,位于髓鞘最表面,在髓鞘构成中所占比例不足0.05%。MOG抗原参与髓鞘黏附,维持髓鞘完整性;在补体经典激活途径中具有免疫调节作用;并可作为病原体潜在的结合位点引起中枢神经系统感染。

        1.2 MOG抗体的检测 MOG抗体可分为非致病性抗体及致病性抗体两大类,非致病性抗体主要包括识别线型MOG抗原表位的抗体,致病性抗体识别具有空间立体结构的折叠型糖蛋白。应用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)或蛋白印迹法均可检测出两种抗体。识别线型MOG抗原的抗体在健康人和患者血清中均可被检出,故认为其不具有致病性。细胞转染技术(cell-basedassay,CBA)常用于检测致病性MOG抗体,此方法使用编码人全长MOG抗原的RNA转染细胞,可在细胞表面表达出具有正确立体构型和糖基化的MOG,仅结合致病性抗体。还有报道应用四聚体放射免疫法(tetramer radioimmunoassay)检测致病性MOG抗体,此方法抗原‐抗体亲合力更高,可以特异性识别折叠型MOG,其敏感性更高。

        1.3 MOG‐IgG的致病机制 目前关于MOG抗体病的确切致病机制仍不清楚,大部分研究认为,识别MOG抗原的特异性B细胞可能存在于外周血,但由于骨髓中缺乏MOG抗原表达,使MOG特异性未成熟B细胞处于无反应状态,同时由于缺乏相应的辅助T细胞(Th细胞)辅助作用,识别MOG特异性B细胞不能活化,而仅在外周血中增殖。当嗜神经病毒感染机体时,血-脑屏障被破坏,MOG抗原漏入外周,激活CD4+T细胞,对MOG特异性B细胞募集和激活增加,产生大量MOG-IgG;同时促炎T细胞进入中枢,募集MOG特异性B细胞流入中枢,产生相应抗体。在一些体外实验中已证实MOG-IgG可以通过补体和抗体途径介导细胞杀伤作用。而CD4+T细胞在一些细胞因子诱导下分化为Th1、Th17、Th9细胞,分泌TFN-γ、白细胞介素(IL)-12、IL-23、IL-17A等因子,通过趋化因子吸引不同种类免疫细胞,如髓样细胞、巨噬细胞等,诱发炎性级联反应,介导中枢髓鞘脱失。还有研究者在表达识别MOG的特异性T细胞受体的转基因老鼠中可以观察到自发的视神经炎,支持T细胞在MOG抗体病中起重要作用。

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        MOG抗体病

        2.1 流行病学 在欧美国家报道中MOG抗体病多见于白种人,少见于非洲加勒比人,女性多见,男∶女约1∶2.8。发病年龄从4-60岁不等,中位年龄在31岁。在亚洲人群中,目前尚缺乏该病流行病学的报道,针对该抗体的检测及调查的相关信息也尚待进一步完善。

        2.2 成人MOG抗体病

        2.2.1 临床表现:该病最常见的损害部位是视神经,临床表现为视神经炎(optic neuritis,ON),常表现为中心视力下降,伴球后疼痛或眼球运动时疼痛。超过80%的ON患者视力低于0.5,超过半数患者至少有过1次视力下降至不足0.1。双侧同时受累可见于超过半数的ON患者。其他表现有视野缺损、色觉异常、视乳头水肿或周边视力下降。眼底镜检见视乳头水肿,表明炎性反应易累及视神经前段。在反复复发患者中,首次发作时视乳头明显水肿,而复发时水肿轻微甚至可见视盘萎缩。由于MOG‐IgG介导的ON有复发倾向,故视盘萎缩较常见。

        大多数患者病程反复发作,随访时间延长,复发率可达92%,复发时间1-492个月不等,中位复发时间为5个月,男女之间复发率没有明显差异。MOG抗体病患者复发时,原位复发者较多见,即复发症状与首发症状相同;同时亚临床病灶损害多见,单侧ON的患者另一侧视神经常表现为亚临床损害,因此MOG抗体阳性患者病程早期即可发展为双侧视神经受累。视神经和脊髓均受累的患者复发频率高于孤立性ON患者。

        脊髓损害的发生率约56%,括约肌功能受损最常见,出现排便困难或尿便潴留。半数患者表现为截瘫,其次为四肢瘫,20%的患者遗留严重的瘫痪后遗症。感觉症状也较常见,表现为疼痛、感觉减退及低头时沿脊柱向腰骶部放射的过电感(Lhermitte's征阳性),超过半数患者仅表现为感觉异常。

        脑干受累见于30%的患者,可以表现为顽固性呃逆或呕吐、眼震、核间性眼肌麻痹、共济失调,严重时出现呼吸功能衰竭;也可累及颅神经,表现为动眼神经麻痹或复视、周围性面瘫、听力下降、眩晕、构音困难、吞咽困难。病变累及幕上大脑半球时,患者可表现为头痛、疲乏、精神运动迟缓、定向力障碍、意识水平下降或嗜睡、偏身感觉减退、假性脑脊膜炎或畏光;小脑受累时表现为共济失调;也有患者仅在MRI影像上发现亚临床病灶而无临床表现。

        MOG-IgG阳性患者约44%同时或相继表现为ON及脊髓炎,44%患者仅表现为ON而无脊髓炎发作,仅12%表现为TM而无ON发作。与AQP4抗体阳性患者相比,MOG抗体阳性患者较少合并系统性自身免疫病。

        MOG抗体病可见于育龄妇女的围产期,大部分在妊娠期发生,与AQP4抗体介导的NMOSD(妊娠期和产后期均可发生)及MS(多在产后期发病)有所不同。

        2.2.2 实验室检查:常见检查包括MRI、脑脊液检查、诱发电位及光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)等。

        (1)MRI表现:视神经受累的MRI表现为眶内视神经增粗肿胀,T2WI上见病灶处高信号,钆增强可见沿视神经纵向延伸的强化,病灶可超过视神经全长一半,常双侧受累,并可累及视交叉,过去认为上述表现属于AQP4抗体阳性NMOSD特征性表现,目前也见于MOG‐IgG阳性患者。与AQP4抗体阳性患者不同的是,视神经鞘及周围脂肪组织强化在MOG‐IgG阳性患者中常见,而视神经中轴强化少见。部分患者受累视神经、视交叉萎缩,个别病例病灶累及视束及枕叶脑白质。

        患者中约65.9%MRI可见脊髓损害,其中超过70%TM患者病灶显示病灶超过3个椎体节段,称之为长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis,LETM);但在不足30%的TM患者MRI显示病灶小于3个节段,即非长节段横惯性脊髓炎(non‐longitudinally extensive transverse myelitis,NETM),不连续的NETM病灶可能特征性的存在于MOG‐IgG阳性患者中,这有助于与AQP4抗体阳性NMOSD进行鉴别。病灶既可位于脊髓中心,也可位于外周。约70%患者表现为病灶处脊髓肿胀和强化,暂无病灶处坏死的报道。颈段和胸段病灶最多见,但也可累及脊髓下段,脊髓圆锥受累是该病的特征性表现之一。临床上亦可有少数患者表现出脊髓炎的临床症状,但MRI影像检查上无相应病灶,反之也有患者有MRI影像病灶而无相应临床表现。

        50%的患者头颅MRI可见T2WI上高信号的脱髓鞘病灶,成斑片状弥漫分布,边缘不清,部分病灶有中心强化。大脑半球处病灶可表现为大片状,类似ADEM样改变;胼胝体病灶常见,可见斑片状病灶沿胼胝体长轴多灶性分布,边界不清,病灶之间相互融合,可超过胼胝体全长一半;也可见于侧脑室周围,额叶、顶叶、颞叶、枕叶深部白质及放射冠,皮层下U形纤维及灰白质交界处和丘脑、基底核等深部核团。幕下病灶可累及大脑脚、桥脑(包括桥脑被盖)、延髓(包括延髓极后区)、小脑半球及小脑脚。病灶累及四脑室周围,可特征性累及双侧小脑中脚。

        (2)脑脊液检查:脑脊液中白细胞可不同程度升高,6-306个/uL不等,中位数为33个/uL,约70%的患者脑脊液白细胞计数不超过100个/uL。脑脊液蛋白偶有升高,糖和氯化物正常。MOG抗体阳性,MOG‐IgG的滴度与疾病严重程度相关,同时出现脊髓炎和视神经炎的患者MOG抗体滴度最高,仅表现为孤立性视神经炎的患者滴度最低,经治疗后病情缓解,抗体滴度亦下降。脑脊液与血清中白蛋白的商值(脑脊液白蛋白/血清白蛋白,即QAlb)的升高可以反映血脑屏障结构上的破坏或脑脊液的减少。在约32.4%的患者中可以观察到QAlb的升高,其临床表现多为脊髓炎、脑或脑干受累,而ON少见。

        (3)诱发电位:ON患者视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)异常,大多数患者表现为P100潜伏期延长,视神经受损严重时VEP消失而不能引出,也有部分患者可以观察到P100潜伏期延长而无ON临床表现,提示存在亚临床视神经损伤,但少见波幅降低。TM患者体感诱发电位(somatosensory evoked potentials,SSEP)同样表现为潜伏期延长,但波幅降低或消失较常见。同时SSEP也可帮助寻找无临床症状且MRI正常的亚临床脊髓病灶。

        (4)OCT:此检查方法可显示视乳头周围视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fiber layer,pRNFL)在所有象限均变薄,并可在内颗粒层见视网膜微囊肿(microcystic macular edema,MME)。与MS及NMOSD相比较,MOG‐IgG阳性视神经炎患者视网膜变薄程度最重,亚临床损害时视网膜纤维层同样最重,但类似MS‐ON仅在颞侧pRNFL变薄。

        2.2.3 诊断及鉴别诊断:目前国内外还无公认的MOG抗体病的诊断标准。在临床诊疗过程中,遇到疑似IIDDs的患者,并出现以下情况时应考虑MOG抗体病的诊断:(1)在IIDDs患者中反复发生ON的患者、AQP4抗体阴性的NMOSD患者、OB(-)的疑似MS患者。(2)经CBA法检测MOG‐IgG阳性的IIDDs。(3)排除其他原因所致的炎性脱髓鞘疾病。

        MOG抗体病需与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别。

        2.3 儿童MOG抗体病 在儿童患者中,MOG抗体阳性主要临床表型为ADEM和RION,尤其与ADEM缓解后出现RION相关;个别表型类似MS和NMOSD。MOG-IgG阳性的患儿临床表现为双峰分布,在4-8岁患儿中主要表现为脑病,可表现为意识水平下降或精神行为异常,而在13-18岁患儿更多见ON,个别患儿表现为癫痫。ADEM患儿脑MRI可见双侧大脑半球多灶性受累,病灶直径可超过2cm,边界不清,边界清晰的小病灶少见。大多数为弥散的钆增强,少见边缘强化,皮层灰质、小脑幕上白质、丘脑及基底核、脑干、小脑均可受累。脊髓损伤多为长节段横贯性脊髓炎。脑脊液检测显示不同程度白细胞升高,少部分患儿脑脊液寡克隆区带阳性。MOG‐IgG滴度水平可随时间下降,与病情缓解相关,如MOG抗体持续存在或滴度升高提示脱髓鞘事件更易反复发作。

        2.4 治疗及预后 MOG抗体病的治疗与其他IIDDs大体相似。急性期治疗可以使用大剂量甲泼尼龙冲击、大剂量丙种球蛋白、血浆置换或免疫吸附等疗法。临床常用大剂量甲泼尼龙冲击[15-20mg/(kg·d),连续应用3-5d为1疗程],或使用大剂量丙种球蛋白[400mg/(kg·d),连续应用3-5d为1疗程]。应用甲泼尼龙冲击治疗的患者中50%可以完全缓解,44.3%部分缓解,仅约5.7%治疗无效。在大剂量甲泼尼龙冲击治疗或大剂量丙种球蛋白治疗失败后,可以考虑使用血浆置换或免疫吸附疗法。大部分患者急性期治疗后预后较好。使用大剂量甲泼尼龙冲击时,应注意治疗相关不良反应。

        缓解期治疗有利于减少疾病复发,减轻残疾程度。国外报道推荐使用口服甲氨喋呤[(10-15mg/(m2·周)]或硫唑嘌呤[(1-5mg/(kg·d)]。甲氨喋呤有利于延长缓解期,降低复发率,且毒副反应少,建议首选甲氨喋呤治疗。上述治疗仍不能控制复发时,可考虑应用利妥昔单抗、奥法木单抗(ofatumumab)治疗。那他珠单抗(natalizumab)、醋酸格拉默(glatiramer acetate,GLAT)在治疗MOG抗体病患者时无效,应用β干扰素时无效甚至还可能加重病情,因此不建议使用上述3种药物。

        综上,MOG抗体病可能是IIDDs的新类型,此类疾病临床表现与其他类型的IIDDs有一定的重叠,大部分患者急性期治疗后预后较好,临床需注意与AQP4抗体介导的NMOSD及MS进行鉴别。

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