神经

学科交叉:戊型肝炎病毒感染合并神经系统损害的研究进展

作者:伊文 来源:神经病学俱乐部 日期:2017-12-05
导读

         戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)是一种单链RNA病毒,是戊型肝炎的病原体。截至目前共发现4个HEV的主要基因型,基因型1和基因型2主要在人群中流行,基因型3和基因型4则是人畜共患病原体。欧洲HEV患者主要为基因型3,我国主要是1型和4型。我国是HEV感染的高发病国家之一,曾有多次暴发流行,1986-1988年南疆地区发生HEV污染饮用水,共119280例患者发病,707

关键字:  戊型肝炎病毒 

        戊型肝炎病毒(hepatitis E virus,HEV)是一种单链RNA病毒,是戊型肝炎的病原体。截至目前共发现4个HEV的主要基因型,基因型1和基因型2主要在人群中流行,基因型3和基因型4则是人畜共患病原体。欧洲HEV患者主要为基因型3,我国主要是1型和4型。我国是HEV感染的高发病国家之一,曾有多次暴发流行,1986-1988年南疆地区发生HEV污染饮用水,共119280例患者发病,707例死亡,是迄今为止世界上最大的一次戊型肝炎流行。而目前主要则是由食物污染引起的散发性病例为主。戊型肝炎通常为急性、自限性发病,90%的急性感染无明显临床症状,少数可表现为腹痛、恶心、黄疸等肝炎症状,总体预后良好。然而,老人、孕妇及慢性肝病患者HEV感染可能导致重症肝炎,死亡率高达25%。器官移植、艾滋病患者等免疫抑制人群感染HEV可能形成持续感染或慢性肝炎。

        越来越多的研究证据表明,除造成急、慢性肝炎外,HEV也可引起肝脏外损伤。我们对于乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的肝外表现比较警惕,对其认识也比较全面,而对于HEV肝外损害的认识得相对较少。神经系统损害是HEV感染最常见的肝外表现。大部分HEV患者可无黄疸等肝炎表现,因而部分患者则以神经系统症状为主要临床表现,会因此而首诊于神经科。神经科医师对该现象的认识若不充分,可能会忽略其合并的HEV感染。

        一、流行病学资料

        HEV感染合并神经系统损害的发生率目前尚无确切的流行病学资料,目前主要均为病例报道形式,首例患者是由Sood在2000年报道。目前全球共有90余例报道,均为散发感染,绝大部分患者为急性HEV感染的免疫正常人群。2014年Woolson等回顾性分析了英国西南地区的106例HEV感染者,其中7.5%(8/106)的患者合并存在神经系统症状。

        二、HEV感染合并神经系统损害的表现

        目前在已报道的病例中,大部分患者为无黄疸的轻度肝炎,神经系统症状体征是其主要临床表现。神经系统损害表现形式多样,中枢及周围神经系统均可受累,其中以累及周围神经的吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barré syndrome,GBS)和神经痛性肌萎缩(neuralgic amyotrophy,NA)最为常见。

        (一)GBS

        GBS是一类免疫介导的急性炎性周围神经病,表现为多发神经根及周围神经损害,严重者累及颈肌、呼吸肌,导致呼吸困难。部分GBS患者存在消化道、呼吸道前驱感染史,空肠弯曲菌、EB病毒、巨细胞病毒、肺炎支原体、乙型肝炎病毒等病原体导致感染后的免疫反应而诱发GBS。

        2013年,孟加拉国的学者发表了1项前瞻性病例对照研究,该研究入组了100例GBS患者,每例患者与2例非GBS人群进行对照,其中1例对照为患者家庭成员(FC),另一例对照为年龄及性别匹配、患非感染性疾病的神经内科住院患者(ONDC)。该研究发现其中11%的GBS患者抗-HEV IgM呈阳性,显著高于FC组(0%)及ONDC组(2%)。荷兰医生vanden Berg等2014年在Neurology发表了1项病例对照研究,共入组201例GBS患者及201名人口学资料与之相匹配的健康对照人群,发现10例(5%,对照组为0.5%,P=0.026)GBS患者抗-HEV IgM呈阳性,其中3例患者血液、1例患者大便HEVRNA阳性。这10例抗-HEV IgM阳性患者的丙氨酸氨基转移酶分布于26-921U/L之间,平均值为70U/L,其中7例患者存在丙氨酸氨基转移酶升高。并且,这10例患者抗神经节苷脂抗体检测均为阴性。在这两项研究中,GBS人群与对照人群抗-HEV IgG阳性率均无明显差异。尽管这两项病例对照研究未同时检测HEV之外的其他病原体,难以排除抗体交叉反应,但综合这些数据及其他相关的病例报道,仍提示HEV感染可能诱发GBS。

        (二)NA

        NA又被称为Parsonage Turner综合征,是一种多发性单神经病变,大部分累及臂丛神经,也可伴有腰骶神经丛、膈神经等其他周围神经受累。多表现为肩部及上肢疼痛,继之出现斑片样分布的肢体无力、肌肉萎缩,可伴有局部感觉减退。NA分为遗传性和特发性两类,我们主要探讨特发性NA。特发性NA的发病机制目前尚不明确,目前认为是遗传易患性、自身免疫反应、机械性损害等多方面因素所致。与GBS相似,自身免疫反应多为感染后继发,50%的NA患者存在前驱感染史,而25%的患者存在轻度转氨酶升高,这促使了学者们去探寻肝炎病毒感染与NA的发病关系。

        van Eijk等对英国及荷兰地区的共47例NA患者进行了HEV感染的检测,其中5例(10.6%)患者合并急性HEV感染,4例患者血清中检测到HEV RNA。这5例患者的临床表现和电生理检查均提示双侧臂丛神经受累。其中4例患者有起病1个月内的肝功能检测结果,3例存在转氨酶升高。这5例合并HEV感染患者的NA症状均恢复较慢,在起病6个月后随访时仍伴有明显的肌无力。这项研究与vanden Berg等关于GBS与HEV前驱感染的研究发表在2014年同一期的Neurology杂志上。总体而言,2/3的NA为单侧受累,而法国学者Dartevel等在2015年的文献报道中,总结了26例合并HEV感染的NA病例,其中21例(80.7%)为双侧臂丛不对称受累,提示合并HEV感染的NA更倾向表现为双侧受累。并且这26例患者中,有6例(23%)患者同时存在臂丛以外的周围神经受累,3例患者出现了膈肌麻痹,1例患者存在吞咽困难。

        (三)其他神经系统合并疾病

        目前文献报道中有12例HEV感染患者合并中枢感染,临床表现为脑膜炎、脑膜脑炎或脊髓炎,其中6例患者血清和脑脊液均检测到HEV RNA。在这12例患者中,5例为器官移植后免疫抑制状态。此外,还有3例周围性面瘫、1例动眼神经麻痹、1例肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性的重症肌无力、2例严重肌炎、1例假性脑瘤被报道。

        三、HEV感染合并神经系统损害的发病机制

        HEV感染合并神经系统损害的机制目前尚不明确,不同神经损害类型的发病机制可能有所不同。目前认为可能与以下几方面有关:(1)病毒感染后免疫反应介导的神经损害:感染后自身免疫反应在GBS和NA的发病中有重要作用。在部分HEV感染合并GBS的病例中,也可检测到神经节苷脂抗体,提示HEV可能通过与空肠弯曲菌感染类似的分子模拟机制诱发神经损害。文献报道HEV感染还可合并自身免疫性溶血性贫血、嗜血细胞综合征、肾小球肾炎、冷球蛋白血症等肝外表现,也提示HEV感染可能诱发全身性免疫反应。HEV感染后病毒血症持续时间较短,部分GBS及NA患者在起病时已检测不到HEV RNA,疾病发生相对于病毒血症的滞后,也提示发病机制为感染后免疫反应,而非感染直接损害。(2)病毒感染的直接神经损害作用:以中枢感染为表现的患者,其脑脊液中检测到HEV RNA为该假说提供了一定的证据。HEV RNA更容易在免疫缺陷患者中检测到。部分学者认为神经根和臂丛神经的HEV感染也可能导致GBS和NA。

        在目前报道的病例中,绝大部分患者为HEV 3型感染。但由于目前所报道的病例主要来自欧美地区,而这些地区主要为HEV 3型感染。少量来自亚洲地区的病例报道,多数没有检测基因型。因此现在并不能明确HEV3型是否具有更强的嗜神经性或更能诱发针对神经系统自身免疫反应。

        四、诊断注意事项

        抗-HEV IgM阳性、抗-HEV IgG滴度升高或HEV RNA聚合酶链反应检测阳性,可判定为HEV感染。患者发病后第2周可在血清中检测到抗HEV IgM,第6周达到峰值,阳性持续时间约3个月。抗HEV IgG在发病后2周即可被检测到,第7周达到峰值,且可持续1年至数年保持在一个较高的水平,所以抗HEV IgG并不能区别戊型肝炎患者是急性感染还是既往感染,而需要依靠双份血清抗体滴度升高来明确是否存在近期感染。HEV RNA在发病后1-2周可在血清、粪便中被检测到,但之后迅速被清除,发病3周后几乎很难再被检测到。由于HEV RNA的检测窗口较窄,阴性结果并不能排除HEV感染。

        HEV感染合并神经系统损害的诊断并不容易,主要有以下几方面原因:(1)大部分HEV感染患者无黄疸等肝炎临床表现,肝功能检测也正常,即使存在轻度肝功能异常,也很容易被忽略。(2)HEV感染的潜伏期为2-6周,起病隐袭,多数患者发病时间难以明确。因此血清学、HEV RNA的检测窗口难以判断,更难以明确HEV感染和神经系统症状出现的时间关系。(3)由于HEV RNA的检测窗口窄,抗HEV IgG滴度升高在实际应用上存在一定难度,抗HEV IgM是目前急性HEV感染的主要临床应用指标。然而国内目前现有的抗HEV IgM诊断试剂常会有漏诊和误诊,类风湿因子的存在也可能导致假阳性。近期在JAMA Neurology杂志上发表了一项研究,发现部分GBS合并抗HEV IgM阳性患者,其血清对巨细胞病毒、EB病毒抗体检测也呈阳性反应。这些交叉反应也增加了依靠抗HEV IgM诊断急性HEV感染的难度。

        因此,在诊断HEV感染时,需注意血清学、病毒学检测的时间窗,综合不同检测指标进行判断。对于考虑HEV感染合并神经系统损害的患者,在理想情况下,推荐同时检测血清抗HEV IgM和IgG,以及外周血、粪便和脑脊液的HEV RNA。并注意同时检测巨细胞病毒、EB病毒等可能发生抗体交叉反应的病原体。对GBS患者来说,还应检测其他已知的可诱发GBS的病原体。有条件的单位,建议完善所感染HEV基因型检测。

        五、HEV感染合并神经系统损害的治疗

        不同神经系统损害类型的治疗方法主要还是参照该疾病的治疗原则。但由于合并HEV感染,是否需要抗肝炎病毒治疗,以及使用激素或其他免疫抑制剂对HEV感染是否有影响,是目前讨论的焦点。

        HEV感染为自限性疾病,但表现为重症肝炎、存在感染慢性化风险的患者需要加用利巴韦林抗病毒治疗。理论上,如果HEV感染对神经系统造成了直接感染或诱发了免疫反应,病毒的清除可能有利于减轻神经系统损害。但是也有学者担心抗病毒治疗会导致大量的病毒抗原释放,反而加重神经系统免疫性损害。在临床实际应用方面,目前的报道中仅有6例患者加用了利巴韦林抗病毒治疗,但并未得到一致、肯定的疗效。

        GBS目前的推荐治疗方法是免疫球蛋白或血浆置换。由于经济条件及医疗条件的限制,目前部分医院仍在使用糖皮质激素治疗GBS。NA目前没有疗效肯定的治疗方案,起病早期给予短期糖皮质激素治疗可能加快症状恢复,缩短症状持续时间。重症肌无力、肌炎的治疗也涉及激素或免疫抑制剂的使用。而激素或其他免疫抑制剂,尤其是针对T细胞的免疫抑制剂,可能不利于HEV感染的控制,容易延长HEV感染的病程,增加重症肝炎的出现概率或导致HEV感染倾向于慢性化。

        由于目前HEV感染和神经系统损害之间的因果关系、发病机制难以明确,缺乏病例对照研究数据的支持,抗病毒、激素治疗的获益及风险尚不能明确。抗病毒联合激素治疗,或抗病毒治疗序贯激素治疗,能否适当规避其中的风险,目前也无相关证据。

        六、总结与展望

        综上,HEV感染合并神经系统损害并不罕见,但目前对于HEV感染合并神经系统损害尚有很多不明确之处。HEV感染与其合并的神经系统损害是否有直接的因果关系?其发病机制是什么?HEV感染合并神经系统损害的疾病谱及各自的发生率如何?不同HEV亚型感染合并神经系统损害的发生率是否不同?HEV3型是否具有更强的嗜神经性或更能诱发针对神经系统自身免疫反应?抗病毒治疗能否改善患者预后?这些都有待于进一步研究证实。

        此外,目前的文献资料主要来自国外,以欧洲为主,亚洲地区的研究和病例报道主要来自孟加拉国和印度,中英文文献中我国目前仅有4例报道。鉴于各国HEV感染流行的病毒基因型不同,我国HEV感染合并神经系统损伤的发生情况和国外可能不尽相同,有待于进一步观察研究进行总结。

        针对上述问题,首先需要临床医师对这种合并现象保持高度警惕。从肝病感染科医师的角度,对于HEV感染者,可进行前瞻性研究,了解患者是否合并神经系统损害,及其损害类型及发生率。从神经内科医师的角度,对于GBS、NA和脑膜脑炎的患者,推荐首诊时即进行HEV筛查,尤其是对于转氨酶升高的患者更应警惕。在此基础上发现和报道更多的病例,并开展设计良好的病例-对照研究以提供更好的循证依据和解答。

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