神经

基因疗法——或许能为阿尔兹海默症(AD)治疗带来福音!

作者:伊文 来源:脑人言 日期:2017-12-22
导读

         阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease, AD)是一种进行性神经退行性疾病,是老年痴呆中最常见的一种类型。患者遍布全球各地,该病不仅对病患带来死亡的威胁,也给患者家属带来沉重的心理和经济负担。而目前针对AD的药物治疗也只是治标不治本。

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        阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease, AD)是一种进行性神经退行性疾病,是老年痴呆中最常见的一种类型。患者遍布全球各地,该病不仅对病患带来死亡的威胁,也给患者家属带来沉重的心理和经济负担。而目前针对AD的药物治疗也只是治标不治本。

        大量研究表明,AD的主要病理特征是大脑中β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和Tau蛋白过度磷酸化造成神经原纤维缠结。Aβ聚集成的二聚体可以削弱突触的结构和功能,是最小的突触毒性物质,它还可以进一步缠结成纤维,进而引发神经元凋亡。目前大量的治疗手段都着眼于减少Aβ的产生,但是近年来各大公司以Aβ为直接靶点的药物研发均以失败告终,科学家们开始反思:当我们看到Aβ沉积时已经意味着疾病到达晚期,神经元的损伤已经无法恢复,我们应该往回找,追溯Aβ产生的原因,尽力将疾病“扼杀在摇篮中”。

        来自伦敦皇家学院的科研团队提出了一项非常有潜力的新型基因疗法,用于治疗AD。

        基因疗法,也叫基因治疗(gene therapy)是指利用分子生物学手段,将核酸导入患者体内,使其表达基因产物(如蛋白质),或对患者基因进行编辑,从而达到治疗疾病的目的。我们目前熟知的治疗方法大多是通过药物来达到治疗疾病的目的(即药物治疗),而基因治疗,可以理解为直接将基因作为药物,通过一些方法使基因这种“药物”进入患者体内,并在细胞中发挥其“药效”(表达蛋白质等产物,或修饰人体内的缺陷基因),从而治愈疾病。

        伦敦皇家学院的科研团队将他们此前的研究成果——在细胞水平上,PGC-1α能阻止Aβ的形成,运用基因治疗手段,将该实验进一步推广至小鼠模型,他们首先将PGC-1α基因连接到一种慢病毒载体上,注射入小鼠脑内,使PGC-1α在特定脑区表达。然后,对处理后的小鼠进行了行为学实验和分子水平上的实验,最终证明了在小鼠中,利用病毒载体表达PGC-1α,同样可以阻止Aβ的形成。该项研究的意义在于证明了运用基因疗法治疗AD是可行的,这为AD的治疗提供了一种新的思路。

        2011年该团队发表文章称在细胞水平上PGC-1α能够阻止Aβ的形成。PGC-1α是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)辅助激活因子1α,其通过同时激活PPAR-γ和其他转录因子来控制主要的代谢功能。PGC-1α在高耗能组织中大量表达,如脂肪组织、肝脏、骨骼肌、心脏、肾脏以及脑,并参与糖脂代谢、氧化磷酸化以及线粒体发生的调节。而此项研究中,该科研团队主要对PGC-1α在神经退行性疾病中的影响进行了研究,对AD病人和正常人的脑皮质细胞核提取物进行Western Blotting(蛋白印记分析)实验,结果显示AD病人的PGC-1α含量明显低于正常人。并且细胞实验(WesternBlotting)显示,PGC-1α过表达会引起Aβ减少。

        为了确定PGC-1α在动物水平是否也具有这般潜在的治疗效果,该团队运用病毒载体将PGC-1α运送到AD模型小鼠的特定脑区,最终发现这种PGC-1α选择性递送的方法对治疗AD有非常大的价值。该研究在《美国科学院院报》(PNAS)上发表。

        他们首先希望构建一种能在小鼠脑内神经元中表达人类PGC-1α(human PGC-1α, hPGC-1α)基因的载体。

        他们将狂犬病病毒糖蛋白B2c(rabiesvirus glycoprotein B2c, RVG)与慢病毒(Lentiviral Vector, LV)DNA构建在一起。慢病毒载体是以人体免疫缺陷病毒(HIV)为基础发展来的基因治疗载体,能够转染神经元,并且可将其基因组整合于宿主基因组上,能够长时间、稳定地表达外源基因。狂犬病病毒表面糖蛋白有很强的嗜神经性,可以高效地与神经末梢结合,并能通过神经轴浆运输侵入神经系统。他们的实验证明,改造后的假性包装病毒载体有很好的亲神经性,而且能沿着神经元轴突逆向运输,将目标药物运至胞体。

        分别将目的基因eGFP(增强型绿色荧光蛋白基因)和hPGC-1α连接至改造的LV慢病毒上,构建了两个质粒载体, LV-eGFP(对照组)和LV-hPGC-1α(实验组)(图4)。实验结果显示所构建的载体在大脑皮质(cortex)和海马区(HIP)的锥体神经元表达效率更高,这也正是实验所需。因为大脑皮质负责长时记忆、推理、思考和情绪,皮质受损会引起抑郁、算术、行为上的障碍;而海马区负责短时记忆、定位等功能,海马受损会导致记忆缺失,如忘记今早上吃过什么,怎么回家等。从而可以进一步考察AD有关的病理特征。

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