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神经指南:神经白塞病诊断与治疗的国际共识

作者:伊文 来源: 神经病学俱乐部 日期:2018-01-04
导读

          白塞病是一种反复发作的累及多系统的炎症性疾病,包括口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎三联征,由土耳其皮肤病学家Hulusi Behcet于1937年首次报道。白塞病好发于古丝绸之路途经地区,包括远东、中东和地中海地区,故也被称为“丝绸之路病”。

关键字:  神经白塞病 

        白塞病是一种反复发作的累及多系统的炎症性疾病,包括口腔溃疡、生殖器溃疡和葡萄膜炎三联征,由土耳其皮肤病学家Hulusi Behcet于1937年首次报道。白塞病好发于古丝绸之路途经地区,包括远东、中东和地中海地区,故也被称为“丝绸之路病”。

        神经白塞病(Neuro-Behcet’s disease,NBD)是白塞病最严重的表现之一。虽然NBD相对少见,但为可治性疾病,神经科医生需要将其作为炎症性、感染性或脱髓鞘性疾病的鉴别诊断。NBD基于循证医学的诊断和治疗方法非常少,也很有挑战性。因此,国际神经白塞病专家顾问组(International Neuro-Behcet’s Advisory Group)着手制定了关于NBD的共识,希望能对神经科与其他临床医生有所帮助。

        制定方法

        国际神经白塞病专家顾问组(以下简称专家组)共邀请了22个国家的52名专家共同参与共识的制定,其中包括22位神经科医生、11位内科医生、13位风湿科医生、2位耳鼻喉科医生、1位免疫学专家和1位儿科医生。专家组针对关键词“Behcet”、“Neuro Behcet”和“三联综合征(triple-symptom complex)”在Cochrane、Medline和Embase等数据库进行相关搜索(时间跨度为1948年-2013年4月),筛选限制为人类研究和英语语言。纳入的文献包括个案报道、观察性研究、对照研究、国际研究和综述。最后共收入261篇文献,因缺乏高质量(I、II级)研究,所有261篇研究均为III、IV级研究。专家们通过四轮的Delphi共识程序来最终达成共识。

        该疾病的术语也在本次讨论中确定为神经白塞病(Neuro-Behcet’s disease),约66%的专家投票支持用该术语来描述白塞病的神经系统表现,22%的专家投票支持神经白塞综合征(Neuro-Behcet syndrome),12%的专家同时支持两者或其它。

        NBD的诊断标准

        虽然白塞病具有完善的诊断标准,但NBD并非如此。白塞病患者出现神经系统症状和体征并不一定就是NBD,可能是脑卒中或偏头痛等原发的神经系统疾病,可能是白塞病的治疗并发症,也可能是继发性的颅内感染或肿瘤。虽然已有学者尝试建立NBD的诊断标准,但由于未被证实而没有得到广泛认可。基于循证医学的其它神经系统炎症性病变(如多发性硬化、神经结节病等)诊断标准的建立,给专家组带来了灵感。

        专家组通过的实用NBD临床诊断标准如下表1所示。希望其能有助于临床医生诊断NBD,并排除类似疾病。诊断标准中,专家组根据白塞病诊断确定程度和神经系统症状将NBD的诊断标准分为“确诊的”和“很可能的”两类,并在表2中进一步解释诊断标准中的相关术语。另附上白塞病的国际研究小组(International Study Group,ISG)诊断标准 。

        确诊的NBD:符合以下三条

        1. 满足白塞病的ISG#诊断标准;

        2. 被认为由白塞病引起神经系统症状*(伴有客观的神经系统体征),并至少有以下两种特征性异常*中一种:

        a. 神经影像学

        b. 脑脊液

        3. 排除其它可能的疾病

        很可能的NBD:满足以下两条标准中的一条并排除其它疾病

        1. 神经系统症状同确诊标准,伴有系统性的白塞病症状,但无法满足白塞病ISG标准;

        2. 满足白塞病的ISG标准,伴无特征性的神经系统症状

        #国际研究小组于1990年制定的诊断标准,或其它目前以及将来被认可的标准

        *神经系统症状和特征性异常将在表2中进一步阐述

        神经系统症状

        脑实质症状(以下表现中的一种或多种)

        ☆脑干:包括眼肌麻痹、颅神经病变、小脑症状或锥体束征

        ☆多灶性(弥漫性):脑干、大脑或脊髓受累的多种症状组合

        ☆脊髓病

        ☆大脑:提示大脑半球受累的症状和体征,包括脑病、偏瘫、偏身感觉障碍、癫痫、构音障碍、认知功能异常和精神异常

        ☆视神经病变

        非脑实质症状

        ☆脑静脉血栓形成

        ☆颅高压综合征(假性脑瘤)

        ☆急性脑膜综合征

        特征性的MRI表现

        脑实质NBD

        病灶的特点

        ☆急性/亚急性病灶为T1WI上等-低信号,增强通常有强化,T2WI和FLAIR上为高信号,DWI上高信号,相应ADC值降低;

        ☆在慢性期,病灶一般变小,通常无强化,可能完全吸收。可有脑萎缩表现,尤其是脑干。可有非特异性的白质病变;

        病灶的位置

        ☆脑干是典型的好发位置,通常累及脑桥,可向上蔓延至中脑、基底节、间脑;

        ☆累及大脑半球时,常为多发的小白质病变,并不倾向发生于脑室旁。也可有大脑半球孤立性病灶,需与肿瘤、脓肿和先天性囊肿等鉴别;

        ☆可有单发或多发的不同长度的颈胸髓炎性病灶,通常并发脑干、基底节或大脑病灶;孤立性脊髓病变少见;

        非脑实质NBD

        ☆MRV或CTV可显示脑静脉窦或静脉血栓形成;

        ☆颅高压综合征影像学可正常;

        ☆急性脑膜综合征可见脑膜强化;

        特征性的脑脊液异常

        以下炎症性改变中一种或多种:

        ☆细胞数增多

        ☆蛋白含量升高

        ☆IL-6升高

        需排除以下疾病

        ☆CNS感染

        ☆CNS肿瘤

        ☆白塞病治疗后的神经系统并发症

        白塞病ISG诊断标准

        主要标准

        反复发作的口腔溃疡

        由医生观察到或患者诉说有阿弗他溃疡,1年内反复发作至少3次

        次要标准

        反复外阴溃疡

        由医生观察到或患者诉说外阴部有阿弗他溃疡或瘢痕

        眼部病变

        前和/或后色素膜炎,裂隙灯检查时玻璃体内有细胞出现或眼科医生观察到视网膜血管炎

        皮肤病变

        由医生观察到或患者诉说结节性红斑、假性毛囊炎或丘疹性脓疱;或未服用糖皮质激素的非青春期患者出现痤疮样结节

        针刺试验阳性

        以20号或22号无菌针头刺入皮肤内约5mm,48小时后由医生判断在针眼处有>2mm的结节性红斑

        符合主要标准,并至少符合4项次要标准中的2项,需排除其它疾病。

        NBD的分类

        中枢神经系统(CNS)是NBD经常累及的部位。CNS受累可分为两类:实质型和非实质型。专家组建议的NBD分类如下表4。

        专家组建议的NBD分类

        中枢神经系统

        实质型

        ☆多灶性/弥漫性

        ☆脑干

        ☆脊髓

        ☆大脑

        ☆无症状性(静止性)

        ☆视神经

        非实质型

        ☆脑静脉血栓形成:颅高压

        ☆颅内动脉瘤

        ☆颈动脉颅外段动脉瘤/夹层

        ☆急性脑膜综合征

        周围神经系统(与白塞病的关系未确定)

        ☆周围神经病和多数单神经炎

        ☆肌病和肌炎

        混合性实质和非实质病变

        何时需要考虑诊断NBD?

        当一个既往有反复口腔或生殖器溃疡、葡萄膜炎或白塞病其它症状的患者出现神经系统症状时,需要考虑NBD。NBD有特征性的神经系统表现(表2)。对于出现这些神经系统表现的患者,应将NBD作为其中的鉴别诊断,询问患者有无白塞病的系统性表现。

        当多发性硬化(Multiple sclerosis,MS)出现不典型表现,特别是合并系统性症状时,需要与NBD相鉴别。感觉异常、视神经炎、核间性眼肌麻痹、共济失调和小脑性构音障碍更多见于MS,而头痛、运动症状、假性球麻痹性语言和认知-行为异常更多见于NBD。NBD可有脑干萎缩,是重要鉴别点,尤其是当不存在其它部位萎缩时。此外,NBD更少累及脊髓。脑脊液寡克隆带可见于多数MS患者,而少见于NBD。实质型NBD脑脊液细胞数升高更明显,以中性粒细胞为主,MS患者脑脊液细胞数较少,以淋巴细胞为主。

        其它系统性炎症性病变,特别是可以引起葡萄膜脑膜炎综合征的疾病,包括结节病、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征,均是重要的鉴别诊断。原发性中枢神经系统淋巴瘤偶尔也可以表现为累及葡萄膜和间脑的病灶。

        关于NBD诊断的若干建议

        1. (a)NBD主要有两种类型:实质型以脑膜脑炎主,非实质型继发于血管病变。两者可通过临床症状、实验室检验、神经影像学、病理学和预后特点来鉴别。

        (b)实质型NBD通常表现为亚急性起病的脑干综合征,伴或不伴其它表现(大脑半球或脊髓症状),包括肢体无力、行为异常、头痛、眼肌麻痹和括约肌症状等。非实质型NBD通常表现为继发于颅高压的头痛和视觉症状,常由脑静脉血栓形成所致。也可表现为动脉血栓形成、夹层或动脉瘤引起的急性脑卒中,但不常见。

        (c)实质型NBD通常为复发-缓解病程或原发/继发进展性病程。非实质型可以是单相病程,但也可以复发。

        2. (a)对于MS、青年卒中、颅高压、脑膜脑炎和脊髓炎患者,建议将NBD作为鉴别诊断。

        (b)可以通过特征性的临床表现、辅助检查和相关系统性症状将NBD与其它类似疾病鉴别。

        3. 血沉、CRP、炎性细胞因子是炎症的非特异性指标,对于诊断NBD价值有限。

        4. 对于疑诊NBD患者,建议行头颅MRI,包括增强序列和MRV。可显示特征性病变,也可明确是否存在脑静脉血栓形成,有助于与其它疾病鉴别。

        5. (a)对于疑诊NBD患者,建议行脑脊液检查,有助于诊断,也可以与颅内感染等类似疾病鉴别。

        (b)实质型NBD通常伴有脑脊液细胞数增多(中性粒细胞或淋巴细胞,但很少是多形性的,有别于脑膜炎),伴或不伴蛋白升高。寡克隆带一般为阴性。脑脊液完全正常亦无法排除NBD。非实质型NBD可仅为脑脊液压力增高。

        6. 脑脊液IL-6升高是NBD疾病活动性的指标,通常伴有脑脊液相关成分的升高。建议将脑脊液IL-6作为监测疾病活动的指标。

        7. 针刺试验在白塞病的诊断中有重要作用。建议疑诊患者行针刺试验,阳性结果,尤其是伴有系统性白塞病症状时,有助于NBD的诊断。阴性结果不能排除NBD诊断。

        8. 白塞病与HLA-B5等位基因相关,更确切的是HLA-B51。目前尚不清楚HLA-B51/5检测与白塞病或NBD诊断和预后的关系。

        9. 不常规推荐神经电生理检查。当累及周围神经或视神经时,可能有帮助。无症状性患者神经电生理异常结果并无临床意义。

        10. 神经组织活检术是常规诊断方法。作为有创性检查,只在其它检查方法都无法明确时才会考虑,特别是对于肿瘤样病灶。

        关于白塞病患者合并头痛的建议

        头痛在白塞病患者中很常见,可能合并原发性头痛例如偏头痛和紧张型头痛。尽管头痛是NBD最常见的突出症状之一,但在系统性白塞病症状发作前后时间里,尽管没有CNS受累证据,也可出现头痛。识别这一类型的头痛或能减少不必要和重复的检查来排除可能的CNS受累。但该类头痛仍需进一步研究和明确。专家建议白塞病合并头痛患者,如头痛加重,难治或持续性,严重或致残,或为第一次最厉害的头痛,或头痛特征改变,特别是伴随神经系统症状和体征时,需行进一步检查评估。

        关于NBD治疗的若干建议

        1. (a)目前尚无关于NBD治疗的I级证据。以下建议主要依据观察性研究。

        (b)对于急性/亚急性实质型NBD患者,建议使用一个疗程的类固醇激素,通常为甲强龙静脉使用3-10天,序贯口服激素维持数月(至多6个月)。

        (c)在一次明显的脑实质复发后,根据严重程度、激素反应、之前神经系统复发情况、疾病病程和其它相关系统性白塞病症状,建议开始疾病修饰治疗(Disease modifying therapy,DMT)。

        (d)硫唑嘌呤是推荐的一线DMT药物,其它药物包括霉酚酸酯、甲氨蝶呤和环磷酰胺。

        (e)在一线药物治疗无效,而疾病复发或神经系统症状加重情况下,可以考虑使用生物制剂,包括TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普)和干扰素-α。

        (f)建议白塞病患者停止使用环孢菌素,由于环孢菌素有潜在的神经系统并发症。对于有NBD病史的患者应避免使用,对于可能有实质受累的白塞病患者应停止使用。

        2. (a)对于伴有脑静脉血栓形成的白塞病患者,建议在急性期/亚急性期短期使用类固醇激素。

        (b)目前尚无确切证据表明使用或禁用抗凝药,但抗凝药是任何原因引起的脑静脉血栓患者的标准治疗。如开始使用抗凝药,需排除全身动脉瘤。

        (c)对于既往有脑静脉血栓形成病史,系统性疾病急性期,或既往有相关实质型NBD的患者,建议开始DMT。

        3. (a)NBD不良预后因素:脑干或脊髓症状,频繁复发,疾病早期进展,实质型NBD脑脊液细胞数增多。

        (b)当存在一个或多个预后不良因素时,建议尽早开始DMT。

        专家组最后强调,此诊断标准只是临床标准,而非病理标准。在临床实践时需要谨慎,因为此标准的准确性、敏感性和特异性尚未可知,需要实践中进一步证实。白塞病相关脑静脉窦或静脉血栓形成的抗凝治疗是个重要的话题,急需进一步研究。未来需要更多的国际合作来研究探讨NBD的最佳治疗方法。

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