神经

抑制sEH减轻脑出血后神经炎症和脑损伤

作者:伊文 来源:神外资讯 日期:2018-01-18
导读

          炎症反应对脑出血后继发性神经损伤和功能预后不良起重要作用。大脑组织损伤能够导致水溶性环氧化合物水解酶(sEH)上调,sEH通过降解二十碳三烯酸(EET)诱导炎症反应。

关键字:  脑损伤 

        炎症反应对脑出血后继发性神经损伤和功能预后不良起重要作用。大脑组织损伤能够导致水溶性环氧化合物水解酶(sEH)上调,sEH通过降解二十碳三烯酸(EET)诱导炎症反应。中国台湾省国防医学中心生理学和生物物理学部的Chun-Hu Wu等建立小鼠脑出血模型和应用小神经胶质细胞培养技术,研究sEH在脑出血介导的神经炎症和脑损伤中的作用。结果发表在2017年11月《Journal of Neuroimflamatation》在线。

        作者选用8至10周龄的雄性野生型C57BL/6小鼠(WT)和敲除sEH基因C57BL/6 小鼠(KO),采用胶原酶建立小鼠脑出血(ICH)模型。在建立ICH前30分钟,向WT小鼠脑室注射sEH抑制剂12-(3-金刚烷-1-yl-脲基)-月桂酸(AUDA)。用Western blot和免疫荧光技术检测sEH在大脑出血半球的表达情况。在敲除sEH基因的KO小鼠和用AUDA抑制sEH的WT小鼠上,观察大脑神经炎症反应和脑损伤状况。分别采用凝血酶或氧化血红素诱导小神经胶质细胞,探究sEH失活的抗炎机制。

        ICH建立后3小时至4天,ICH小鼠大脑出血半球的sEH蛋白水平升高。sEH在脑水肿周围组织中的小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞、神经元和内皮细胞中均有表达。敲除sEH基因能够显著下调微胶质细胞或巨噬细胞活化和炎症介质的表达,在ICH建立后第1天和第4天内降低EET的降解水平。在ICH后第1天和第4天,敲除sEH能够抑制血脑屏障的渗透性、减轻基质金属蛋白酶9(MMP-9)活性和中性粒细胞浸润的神经损伤。类似的是,注射药物AUDA能够减弱脑出血后第1天小神经胶质细胞或巨噬细胞活化和降低EEF降解水平。到28天,敲除sEH基因或用AUDA抑制sEH均能够减轻脑出血引起的脑损伤和神经功能障碍。AUDA能够减缓神经元死亡、血脑屏障破坏、基质金属蛋白酶9活性和中性粒细胞浸润。然而,无论是敲除sEH基因或注射AUDA均不能够减少ICH发生后的血肿体积。敲除sEH基因或注射AUDA可以减弱凝血酶或氧化血红素诱导的小神经胶质细胞活化。在BV2型小神经胶质细胞中,AUDA减少凝血酶和氧化血红素引起的P38 MAPK和NF-κB激活。最终,AUDA抑制BV2型神经胶质细胞介导的N2A神经元死亡。

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