神经

神经综述:脑干结核的诊断及治疗研究进展

作者:伊文 来源: 神经病学俱乐部 日期:2018-05-19
导读

         脑干结核因结核分枝杆菌颅内感染引发,发病罕见,即使在印度、非洲等结核病流行的地区也少见,只占中枢神经系统结核病的2.5%-8%。

关键字:  脑干结核 

        脑干结核因结核分枝杆菌颅内感染引发,发病罕见,即使在印度、非洲等结核病流行的地区也少见,只占中枢神经系统结核病的2.5%-8%。其发病与免疫抑制或免疫缺陷存在直接关系,和人类免疫缺陷病毒的感染呈正比,其他诱发脑干结核高发病率的因素包括:儿童、营养不良、酗酒、恶性肿瘤、移民及如监狱、难民区等特殊场所。脑干结核因病变类型多样,临床症状无特异性,临床诊断困难及结核杆菌对抗结核药物耐药的存在,致使脑干结核致残率及致死率非常高,仅次于人类免疫缺陷病毒感染的预后。脑干结核的主要病变为渗出性病变、结核瘤、结核脓肿,渗出性病变是脑干结核最主要的且特征性的表现。现结合文献就脑干结核临床表现、诊治方法等内容分述如下。

        一、发病机制及结核性脑膜炎的临床分期

        典型的结核分枝杆菌无包膜、无芽孢、需氧,对于燥、冷、酸和碱抵抗力强,生长缓慢,在一般培养基中增代时间为14-20h。若用罗氏固体培养基培养需2-4周方可见菌落。侵入人体后引起的结核病是一种具有强烈传染性的慢性消耗性疾病,是否表现症状,主要取决于人体对结核分枝杆菌的免疫力。在机体免疫力低下的情况下,结核分枝杆菌侵入组织巨噬细胞并在内增殖且诱导机体产生迟发性变态反应性损伤,也取决于细菌的数量和毒力。2014年世界卫生组织统计全球约有900万人罹患结核病,在发展中国家中有1/3的人口存有潜在感染结核分枝杆菌,随时发展为阳性症状。

        结核分枝杆菌播散于颅内主要有2种情况:一是细菌进入血流成为菌血症,经血行传播抵达脑实质或脑膜,亦可在室管膜下和脑干,在脑内形成小的干酪样灶;二是以往的菌血症在脑实质、脑膜、脑干中产生的结核灶复燃。小的干酪样灶大多数位于含氧丰富的灰质、白质交接处和脑室周围区,其原因是大脑由颈内动脉系和椎基动脉系分出皮质支和中央支供血,最终形成的细小分支接近于终动脉,供应大脑皮质,这些细小分支动脉于皮髓交界处,管径小,血流相对缓慢,结核菌分枝杆菌易栓塞在此。小的干酪样灶是由小胶质细胞(相当于肺内巨噬细胞)吞噬结核分枝杆菌后做出反应,启动T淋巴细胞介导的特异性免疫反应,释放大量的细胞因子和趋化因子,包括肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1,趋化因子2,趋化因子10等,吸引淋巴细胞、单核细胞、胶原细胞聚集而形成的,灶周伴水肿。小的干酪样灶可在细胞免疫基础上形成增生结节,几个结节融合形成结核瘤。结核瘤一般单发,亦可多发,质地坚硬,为圆形或类圆形的慢性肉芽肿性肿块,直径2-8cm,与脑组织分界清楚,中心为干酪样坏死组织或肉芽组织,包含淋巴细胞、结核分枝杆菌及上皮样细胞等,外周有致密纤维壁,结核瘤极少中心液化形成结核性脓肿。结核瘤不易破裂扩散进入蛛网膜下腔,故不形成脑膜炎,但小的干酪样灶可破溃至蛛网膜下腔,引起脑膜对结核分枝杆菌及其产物产生反应,与此同时,结核分枝杆菌生长繁殖,产生炎性渗出,形成弥漫性脑膜炎。胶冻状的渗出液包含红细胞、中性粒细胞、淋巴细胞,大量沉积于脚间窝、鞍上池、桥前池、大脑外侧裂,包绕粘连周围的血管神经,堵塞第四脑室出VI或中脑导水管可导致脑积水,严重脑室扩张可合并脑实质萎缩。血管周围炎性浸润和小胶质细胞反应及小动、静脉的脉管炎样反应可致血管狭窄甚至闭塞,局部血栓形成,从而导致脑组织缺血、梗死或脑软化,脑梗死最常见于大脑外侧裂及基底节。

        英国医学研究学会将结核性脑炎分为以下3期。I期前驱期:患者神志清楚,无特异性症状,表现可有精神状态的改变如烦躁激惹,精神不振,食欲不佳;II期脑膜刺激期:患者嗜睡、意识模糊但无昏迷,有局部颅神经功能障碍如复视、眼外肌麻痹、瞳孔散大或不等大,面瘫等,GCS11-14或15分,脑膜刺激征及病理征可阳性;III期昏迷期:患者昏迷,多发性颅神经麻痹,半瘫或全瘫,GCS≤10分。提出结核性脑炎的临床分期的目的是为脑干结核的治疗及预后评估提供参考。

        二、脑干结核的临床表现

        脑干结核以急性、亚急性或隐匿起病,慢性病程不常见,多见于儿童或青少年,男女无明显差异。

        本病多在颅内结核菌分枝杆菌感染后1周至3个月的病程中出现症状,非特异性症状包括:(1)头痛、头晕,无晨轻幕重,体位改变时加重;(2)恶心、呕吐、厌食,呕吐物为胃内容物;(3)呼吸浅表,节率缓慢不均匀,严重时可表现呼吸骤停,此症状可用炎性渗出物致脑干病变或颅内压增高来解释,颅内压增高的患者多伴有呕吐、颈强、视乳头水肿,且予脱水剂降颅压后症状短期内缓解,而脑干病变则恢复不明显;(4)乏力、精神不振、焦虑不安、嗜睡等精神状态改变。活动性结核患者可有发热、盗汗、体质量下降、胸痛、血痰等全身中毒症状。特异性症状是指颅神经功能受损,由于脑干结核病变以中脑和脑桥为多,故第3、6对颅神经麻痹最常见,患者可出现复视、上脸下垂、视力减退、瞳孔大小异常、眼球运动障碍、一个半综合征等。第7对颅神经麻痹将发生周围性面瘫、面肌痉挛、8个半综合征。第5对颅神经麻痹可见面部感觉异常及角膜反射减弱或消失。第9、10对颅神经麻痹出现吞咽困难、言语不清、饮水呛咳等症状。多数病例有肢体运动障碍,其常是交叉性麻痹即病变对侧瘫痪,严重时四肢瘫痪,肌张力增高,病理征阳性。当小脑受影响时有共济失调和意向性震颤。脑干结核特别是晚期会出现脑缺血、脑梗死、脑积水等症状。

        三、可行性诊断方法

        脑干结核多为无活动性结核,一般化验如血沉、血常规、尿常规等多无异常,脑脊液常规及生化是诊断脑干结核的基本方法。脑脊液检查可表现为压力增高,占所有脑干结核的54%。感染早期以中性粒细胞为主,数天或数周后转化为淋巴细胞异常增多,(50-500)×10^6/L,占85%,治疗后或结核晚期又可能出现中性粒细胞增多。其原因可能为在抗结核治疗过程中出现“反常性膨胀”、结核分枝杆菌复发、其他细菌感染等。蛋白升高,(0.8-4)g/L,占77%。糖含量降低,(180-450)mg/L,低于血浆糖量的50%。氯化物也降低。反复行脑脊液常规及生化检查,动态观察其变化情况,可提高脑干结核的阳性诊断率。脑脊液静置于直立的小试管中12-24h后可有毛玻璃样薄膜形成,用大量此薄膜或脑脊液沉淀(特别是室性脑脊液,其阳性率比腰椎引流液高)做涂片检查或细菌培养,但敏感性不高且培养时间长,4-8周。细菌药敏试验可为抗结核药物的选择提供依据及预后评估。1mL脑脊液样本经抗酸染色可发现100个酸性杆菌,其临床应用阳性率<20%。分子与生化分析能提高脑干结核的诊断率,包括:核酸扩增法、聚合酶链反应、抗原抗体测定、腺苷脱氨酸检测、结核硬脂酸检测。核酸扩增法包括聚合酶链反应可在脑干结核各期的脑脊液上进行,其敏感性为56%和特异性为100%,在抗结核治疗1个月后敏感性会有所下降,核酸扩增法也可用于利福平耐药基因的探测。腺苷脱氨酶与淋巴细胞的增殖和分化有关,常被认为是细胞介导的免疫标志物,敏感性和特异性分别为44%-100%,71%-100%,>15iu/L有临床诊断价值,不过淋巴瘤、疟疾、化脓性脑膜炎也可促使腺苷脱氨酶增加。结核硬脂酸是结核分枝杆菌细胞壁的酸性成分,虽在有限的研究中这种方法具有良好的灵敏度和特异性,但昂贵的检查设备和相当高的专业知识要求,限制了这种技术的临床应用。结核菌素皮肤试验是基于IV型变态反应原理的一种皮肤试验,脑干结核中阳性率高,表示结核分支杆菌感染,既不敏感无不特异,影响因素包括:年龄、卡介苗的接种、营养状况、人类免疫缺陷病毒感染等。

        所有的脑干结核患者都应行胸部、头颅X线检查,以为脑干结核提供一些诊断依据,如肺结核瘤、颅内压增高、钙化斑出现(头颅X线呈示边缘光滑,密度不均“蛋壳样”改变)等。头颅CT扫描对诊断脑干结核有重要的价值,在一定程度上反映脑干结核的不同病理过程:(1)炎性渗出期:病灶表现低密度水肿影,病变以水肿和渗出为特点,增强不强化;(2)肉芽肿期:稍低或等密度影,周围水肿较前期局限,注药后呈均质性不规则圆形或分叶状小结节强化,结节多单发,亦可多发;(3)干酪化结核性肉芽肿期:平扫示等或高密度影,注药后中央呈低密度,周边环状强化,外层又是低密度区(是灶周水肿),病理改变是干酪化和炎性增殖。环状强化的结核瘤中心干酪样坏死物可出现钙化,形成“靶征”,曾被认为是颅内结核瘤的特有表现,但现今人们对此观点提出质疑,同样的表现可见于其他肉芽肿感染性病变如脑囊虫病;(4)混合期:表现为均质性圆形与环状强化同时存在,形态不规则,由几个不同时期结核结节融合而成;(5)钙化静止期:结核瘤呈碎片样或蛋壳样钙化,此期患者较少见,多在2-3年发生。

        在鉴别及预后评估脑干结核或脑干结核瘤时。增强磁共振一般比CT更有优势,敏感性和特异性分别为86%和90%。脑干结核或脑干结核瘤的MRI特征取决于病变是否干酪化:(1)非干酪样脑干结核瘤:头颅MRI表现为T1WI低信号,T2WI及液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)高信号,均匀强化,且病灶周围常有临近白质血管源性水肿区域;(2)干酪样脑干结核瘤:MRI表现为中心T1WI低信号或高信号,T2WI及FLAIR等信号或高信号,边缘T2WI低信号,T1WI有强化表现。DWI在病变早期即炎性渗出期呈等信号,在增生及干酪样病变期呈等信号或稍高信号,伴发急性脑梗死时呈明显高信号。

        虽然CT和MRI提高了脑干结核诊断的准确性,但仍需与化脓性脑脓肿、脑囊虫病、胶质瘤、转移瘤相鉴别:(1)化脓性脑脓肿:壁光滑锐利,均匀增强,而脑干结核干酪样结节壁欠光滑且不均匀,增强后环壁厚薄不均,其内还可见许多小的未增强的低信号区;(2)脑囊虫病:常常见偏心头结节,病灶小,壁薄,血清免疫学检查有助于鉴别;(3)胶质瘤:胶质细胞瘤单发多见,花簇样环状增强,瘤周水肿重,脑干结核瘤常有脑膜增厚增强,水肿相对较轻;(4)转移瘤:大脑灰白质交界区多发性病灶,圆形或卵圆形,T1WI呈低信号,T2WI呈高信号,周围水肿明显,有原发恶性肿瘤病史。

        脑干结核,在结合实验室检查、影像学资料以及临床表现后仍无法做出准确诊断时,通过立体定向活检手术,获得准确诊断。对于疾病的治疗以及预后评估有重要意义。影像学技术尤其是MRI的进步使得脑干结核的定位诊断得到保证。小脑幕切迹水平以上的中脑病变多采取同侧经额路径,小脑幕以下的桥脑、延髓上部病变多采取经小脑半球至桥臂路径活检,避开第四脑室底部。脑干活检诊断阳性率为96%,死亡率为3%,并发症发生率为4%。活检经常不能发现抗酸杆菌,但可发现典型郎罕氏巨细胞的干酪样肉芽肿。

        四、可行性治疗

        据报告,在脑干结核I期开始行治疗,致残率和致死率很低,III期开始考虑治疗者近乎50%死亡,幸存者中20%-30%表现各种神经系统后遗症。因而越早诊治预后越好,延迟治疗会使病死率和后遗症发生率提高。早期规范的抗结核治疗、合理应用激素、有限控制颅内压及必要的手术介入至关重要。

        当临床表现、脑脊液检查数据、CT及MRI图像等高度提示甚至怀疑脑干结核时应立即抗结核化疗,化疗药物的选择应以易通过血脑屏障及高脑脊液药浓度为宜,一线化疗药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素。(1)异烟肼,杀菌力强,不管脑干结核是否伴有脑膜炎,都易通过血脑屏障,且脑脊液药浓度是血浆药浓度的20%-90%,标准剂量的异烟胼脑脊液药浓度可达10-15倍于最低杀菌浓度,但用量超过90mg/kg可导致周期性的癫痫发作,不过维生素B6可防治异烟肼引起的癫痫发作、代谢性酸中毒及可逆性昏迷;(2)利福平可抑制细胞内外的结核分枝杆菌复制,易通过血脑屏障,口服后虽脑脊液药浓度低于异烟肼(约为血药浓度的30%)和易导致肝功能损伤,但在治疗脑干结核中扮有重要的角色,明显降低病死率;(3)在脑膜未见异常时乙胺丁醇和链霉素脑脊液药浓度很低甚至为0,但合并脑膜炎时,脑脊液药浓度分别为血浆药浓度的10%-50%、20%。乙胺丁醇的主要副作用是致视神经炎,特别是脑干结核伴随昏迷者,在合理剂量用药时其发生率小于3%;(4)吡嗪酰胺可自由穿过血脑屏障,可杀死细胞内的结核分枝杆菌。疾病控制中心推荐的化疗药物初始剂量标准是:异烟肼(10-20mg/(kg·d),最高300mg/d);利福平(10-20mg/(kg·d),最高600mg/d);吡嗪酰胺(15-30mg/(kg·d),最高2g/d);乙胺丁醇(15mg/(kg·d));链霉素(750mg/d)。根据美国传染病协会、疾病控制和预防中心及美国胸腔学会指南的化疗药使用标准:开始2个月用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇或链霉素,然后用异烟肼和利福平维持治疗7-10个月,临床症状严重者或者出现耐化疗药物者应适当延长治疗时间,中断治疗也许是脑结核死亡的独立危险因素,化疗期间有必要同时观察颅内压、脑脊液、CT及MRI、肝功能等。二线抗结核药包括氨基糖苷类、卷曲霉素和氟喹酮类等,氟喹酮类可替代乙胺丁醇,但不可用于孕妇及小儿不宜长期使用。耐化疗药物是指既耐异烟胼又耐利福平。主要原因是化疗药物使用不规范。之后情况可考虑行耐药治疗(即延长治疗时间):曾罹患结核病且行化疗治疗、与耐药的结核患者密切接触过和一线化疗药治疗2周后未见情况好转。化疗药物的监管可以减少耐药的发生。

        几乎所有脑干结核患者都应接受适量疗程的激素辅助治疗。激素辅助治疗脑干结核开始于1950年,虽至今仍存在较大的争议,但美国传染病协会、疾病控制和预防中心及美国胸腔学会指南认可激素辅助化疗药物的治疗。倡导地塞米松成人首剂量0.4mg/(kg·d),6-8周后逐渐减量,儿童首剂量0.6mg/(kg·d),4周后逐渐减量。也有人推荐地塞米松I期首次剂量0.3mg/(kg·d),II期、III期首次剂量0.4mg/(kg·d),6周后逐渐减量。地塞米松或激素可回归异常脑脊液,抑制细胞因子和趋化因子的释放,预防脑积水及脑梗死,促进神经功能恢复,提高免疫修复,减少病残率及病死率。

        在化疗治疗的过程中,临床症状和异常脑脊液改善的同时,颅内病变体积增大(这种病变通常是常规头颅CT扫描复查时偶然发现的),有时还伴有新的局灶性神经症状出现,这种现象称为反常性膨胀,脑干结核患者会在化疗治疗后1个月出现此现象。反常性膨胀的可能原因是免疫功能异常,肾上腺皮质激素改变了结核分枝杆菌的敏感性。在治疗过程中,类似合成的肽聚糖和黏肽或异物蛋白从结核分枝杆菌的细胞壁上释放出来,引起颅内病灶膨胀。继续激素或调整某些化疗药物可预防及治疗这种现象。

        脑干结核可因突发抽搐而呼吸停止,病史中有抽搐或者抽搐倾向者应及早口服鲁米那、丙戊酸钠等以防癫痫发作,也可予葡萄碳酸钙增高血浆游离钙而防止抽搐,当抽搐发作时应立即制止,肌注安定、微泵艾贝宁等。降低颅内压,清除脑水肿,脱水剂可选用甘露醇和速尿交替使用,速尿降压效果缓慢,需用药1h后始见减压,其降压幅度较小,但维持时间较长,6-8h,8h后可有反跳现象。甘露醇减压效果肯定而持久,无反跳现象。

        脑积水是脑干结核常见的并发症,特别是伴结核性脑膜炎的儿童,发病率可达85%,可予利尿剂、渗透剂、腰大池引流术、脑室外引流术和脑室-腹腔分流术。对保守化疗药物等治疗效果不显著的患者可行手术治疗。下列情况可考虑手术治疗:常规保守化疗等治疗效果不佳、当前诊断有疑虑、交通性(阻塞性)脑积水、结核脓肿、结核瘤占位显著且新的神经症状出现等。术前需化疗治疗2周,术后仍要继续规范化疗法治疗。术中争取全部结核瘤或结核脓肿切除,防止干酪样坏死液外溢,术毕可用链霉素冲洗术区及充分减压(因中枢神经系统结核术后水肿较一般颅脑手术要严重)。中枢神经系统结核开颅手术治疗多适用于位置较为表浅的病灶,脑干位于深层次的区域且周围结构关键,开颅手术创伤很大,常导致新的神经症状甚至死亡,因此可优先考虑立体定向吸引术。

        五、预后、后遗症及卡介苗疫苗预防脑干结核

        合理的化疗治疗后,脑干结核的临床症状初步改善可能比较慢,甚至有出现恶化的可能性。结核性脑膜炎的总致死率(经规范治疗后)为20%-50%,I期、II期、III期的致死率对应为18%、34%、72%。此外,出现临床症状4周者有高达80%的死亡率,而不足2周者有40%的死亡率。激素辅助治疗可降低死亡率,各临床期死亡率分别为16.7%(I期),31.1%(II期),54.8%(III期),仍然很高。脑干结核因病灶部位的解剖特点,总死亡率及各期死亡率均更高。影响脑干结核生存和引发后遗症最具决定性的因素是介入治疗的临床时期,其他的因素还包括发病年龄、营养状况、耐化疗药物否、有无并存人类免疫缺陷病毒感染等,幸存者中常见的后遗症有偏瘫、共济失调、癫痫、耳聋、眼肌麻痹等,主要见于病程中发现脑积水、脑梗死。卡介苗疫苗问世于1921年,每年约有1亿儿童接种卡介苗疫苗,特别是新生儿,覆盖率为85%。卡介苗疫苗可成功预防结核病.预防结核性脑膜炎的有效率为75%-80%,类似百分比与脑干结核。婴儿接种后有效性可保持10年,有资料论证卡介苗疫苗可缓解临床过程及提高近期治疗疗效。

        六、结论

        结核病不管是脑干结核还是非脑干结核仍是一个全球性及公共卫生问题。现阶段,无论是发展中国家还是发达国家都出现结核病的复苏现象。结核分枝杆菌耐化疗药物的增加,将是化疗治疗的新挑战。正确认识脑干结核的临床特征可降低该病的误诊率。新生儿卡介苗疫苗接种,及早联合临床表现、影像学和实验室数据和尝试性化疗治疗以早期明确诊断加合理规范治疗可降低脑干结核的病残率和病死率。

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