神经外科

灰质异位继发性癫痫的诊疗进展及现状

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-01-18
导读

         灰质异位是由于胚胎早期(多在3~5个月)脑室壁的皮质神经祖细胞在放射状迁移过程中出现迁移受阻无法到达皮质而形成,其特点是以神经元异位为主的一种常见神经系统疾病。由于灰质异位病人常表现为药物难治性癫痫等症状,导致其诊疗困难,本文就其研究进展综述如下。 1.临床表现 灰质异位临床症状多种多样,主要表现为难治性癫痫、神经功能障碍和智力缺陷三联征,在部分病人中也可表现为无癫痫发作和智力正常。但在灰质异位

关键字:  继发性癫痫 

        灰质异位是由于胚胎早期(多在3~5个月)脑室壁的皮质神经祖细胞在放射状迁移过程中出现迁移受阻无法到达皮质而形成,其特点是以神经元异位为主的一种常见神经系统疾病。由于灰质异位病人常表现为药物难治性癫痫等症状,导致其诊疗困难,本文就其研究进展综述如下。

1.临床表现

        灰质异位临床症状多种多样,主要表现为难治性癫痫、神经功能障碍和智力缺陷三联征,在部分病人中也可表现为无癫痫发作和智力正常。但在灰质异位继发性癫痫病人中,首发症状常表现为药物难治性癫痫,癫痫发作最早于出生后几天即可出现,发作形式缺乏明显特异性,部分性或全身性发作可独立或合并出现。既往研究表明:灰质异位继发性癫痫与神经精神症状密切相关,癫痫出现时间越早,症状越严重,对脑组织损害越严重,越容易产生神经功能障碍及智力缺陷,这与病灶大小和受累皮质密切相关。

2.影像学检查的价值

        随着近年来神经影像学的发展,除常规MRI检查外,还衍生出多种定位致痫灶的辅助诊断工具,包括PET/MRI、fMRI、弥散张量成像(diffusiontensorimaging,DTI)和脑磁图(magnetoencephalography,MEG)等。

        2.1MRI

        灰质异位病人CT扫描不能显示非典型结节,但在MRI扫描中T1WI和T2WI结节显示为稍长或等信号,与正常灰质信号相似。根据结节移行和沉积部位将灰质异位分为皮质下型、室管膜下型和带状型。灰质异位通常合并其他脑内畸形。在既往研究发现:室管膜下型多累及侧脑室三角及枕角,其次为额角及体部,常伴随巨脑室出现。

        皮质下型可单独存在于白质,也可与皮质毗邻,与巨脑回相关。带状型常表现为双侧、对称和光滑带状结节,位于脑室及皮质之间,70%带状型合并脑裂畸形或扩大,这些畸形结构的产生可能是在胚胎发育时期,神经祖细胞异常迁移或室周基质成神经细胞凋亡,导致皮质下神经元不能到达正常位置牵拉脑室壁或皮质所致。

        虽然MRI扫描能显示典型结节及畸形皮质的形态和位置,但仍不能显示部分不典型灰质异位结节和准确定位灰质异位继发性癫痫的致痫灶,因此,MRI只是诊断典型灰质异位的首选方法,而对不典型灰质异位(常在病理组织检查时发现),高场强分辨率MRI可作为诊断的新工具。

        2.2PET/MRI

        PET作为一种核医学成像技术早已应用于临床。将PET与MRI的优势相结合,利用PET/MRI定位致痫灶,更容易明确灰质异位癫痫病人结节的致痫性和潜在致痫灶。POPESCU等对16例室管膜下型灰质异位继发性癫痫病人(共31个结节)进行视觉和半定量分析研究,以立体定向脑电图(stereo-electroencephalogram,SEEG)为金标准,发现83.9%结节存在不同程度异常摄取,与SEEG放电结果一致,这提示PET/MRI能准确定位致痫灶;研究结果同时显示其定位敏感性、特异性和阴性预测值分别是90.4%、84.3%和95.9%。因而,PET/MRI不仅能准确定位癫痫结节,明确其代谢活动与癫痫起始关系,还能有效引导SEEG植入,在一定程度上预测手术效果,指导外科干预治疗。

        虽然PET/MRI克服单一成像的内在缺陷和不足,对多种功能图像进行实时比较,实现对致痫灶病理生理、诊断及预后评估多模态综合研究,但既往研究发现:静电和低频磁场带来的电离辐射遗传毒性导致组织损伤及个性化放射性示踪剂剂量和获取参数序列仍未解决。因此,应研发新型相匹配的PET/MRI探头和个性化示踪剂剂量及算法,并进行大规模随机对照试验验证,从而应用于不同人群和癫痫类型的致痫灶定位。

        2.3DTI

        DTI是通过对水分子在白质束中的扩散进行观察、追踪在神经细胞连接水平中发现异常白质纤维的连接,获取白质纤维素解剖结构信息,进而对研究脑功能发育和认知、制定脑内手术的术前计划和术后评估起到一定作用。LIU等对29例室管膜下型灰质异位继发性癫痫病人扫描时发现:距离结节5、10mm处白质存在各向异性分数显著降低,平均弥散率值显著升高,这提示在结节周围10mm内存在异常纤维结构,这些被覆皮质可能组成致痫灶的一部分;因此,实际致痫灶较MRI可视病灶更大,在外科干预中,充分切除结节及周围异常白质也是手术成功的关键因素。此外,DTI不仅可以作为灰质异位病人的术前评估,还可以对脑功能通路进行成像。

        尽管DTI对一些潜在的基础结构敏感,但不是特定的,这是由于其假设每个体素都服从高斯分布扩散过程,但每个体素都包含白质、灰质和脑脊液,而这3种组织水分子的扩散过程还受到细胞膜影响,不可能完全遵循单一高斯分布;因此,针对其过于简单反应组织微观变化过程,研究者通过建立神经突方向分散度和密度成像模型(neuriteorientationdispersionanddensityimaging,NODDI)将体素分为细胞内、细胞外和脑脊液3种成分,分别建立不同模型进行研究,以更高的敏感性和特异性反映癫痫神经元病变特点。

        2.4fMRI

        fMRI是基于大脑进行某项活动时局部脑区血氧水平变化来观察进行某项任务时感兴趣脑区被激活情况。由于fMRI具有较高的空间分辨率特性,因此,常与脑电图等联合用于术前致痫灶定位和癫痫网络研究。双侧灰质异位癫痫病人中异位结节之间存在着广泛功能联系。KHOO等利用SEEG验证多发结节间功能联系,基于血流动力学静息态fMRI的分析软件SPM显示83%结节彼此间存在着很强功能联系且这种联系不因结节位于同侧或对侧半球而减弱,同时具有功能联系连接比无功能联系连接的结节癫痫传导速度更快。

        利用fMRI检测灰质异位癫痫病人功能联系有利于准确定位致痫灶和明确传导通路,使术中更加精确切除致痫灶或阻断癫痫网络传导达到治疗目的。虽然fMRI广泛应用于现有研究,但2016年EKLUND等指出其统计学方法缺乏真实数据的验证,该研究发现fMRI三款常用使用软件SPM、FSL、AFNI,其假阳性率高达70%,而导致SPM高假阳性率的原因可能为过于简单化的自相关连接模型,通过参数化聚类水平分析,在所有实验中观察到类似的系统效应作用,其夸大空间自连性致使假阳性出现。因此,未来在fMRI定位上仍需注意考证现有的统计学方法,减少假阳性结果,开发新的精确推断工具。

        2.5MEG

        MEG是近年来新兴的无创性检查工具,其通过记录大脑锥体细胞层产生的突触后电位所产生的磁场,完成对细胞电活动的真实反映,同时还具有良好的毫秒时间分辨率和毫米空间分辨率、无创性和可重复性等优点,因此,广泛应用于致痫灶定位。既往研究对MEG定位灰质异位临床价值进行回顾性分析发现:MEG定位与SEEG致痫灶定位一致的病人中,术后均达到EngelⅠ级,这提示在灰质异位癫痫病人术前评估中,MEG能够作为一项无创、可信任的检查手段应用于灰质异位病人癫痫灶术前定位,且能在一定程度上为手术计划提供依据。

        虽然MEG具有较高的空间和时间分辨率,但研究发现:MEG仅对切向性电流和表浅皮质部位放电产生的磁场敏感,这是由于径向性单流产生的磁场与MEG探头平行容易出现“静息”状态,且MEG受到大脑不同区域及深度影响,不同部位或正常被覆皮质产生的磁场可与目标磁场相互抵消导致其敏感性下降。因此,针对深部结节放电,SEEG可能更优于MEG。

3.治疗方式的选择

        3.1药物治疗

        灰质异位继发性癫痫病人发作形式常缺乏特异性,因此,药物选择是根据癫痫症状学和脑电结果综合判断。在一项Meta分析及NICE指南中,部分性发作常选择拉莫三嗪和卡马西平作为一线用药,全面性发作丙戊酸钠为一线用药,拉莫三嗪和左乙拉西坦可作为替代治疗(尤其对那些怀孕妇女和不适合丙戊酸钠治疗病人)。由于灰质异位病人表现为药物抵抗性癫痫,因此,在部分病人中即使采用丙戊酸钠、拉莫三嗪和左乙拉西坦三联用药也难以收获较好疗效。对这部分病人可采用低剂量ACTH(0.015mg/kg·d)控制发作。

        3.2传统手术

        灰质异位病人常表现为难治性癫痫,而手术切除致痫灶是根治灰质异位继发性癫痫发作的有效方法。最初研究认为:异位结节是引起灰质异位继发性癫痫的惟一原因,故而手术采用剜除结节;但DUBEAU等报道灰质异位病人行单纯结节切除术后仅30%病人达到EngelⅠ级。随后大量研究认为影响癫痫手术预后的重要因素是切除包括MRI所见与癫痫发作相关的异常结构和电生理技术监测到的致痫灶。

        TASSI等报道10例室管膜下型和皮质下型灰质异位病人的手术效果,其认为:当结节为单发且与电生理结果一致时,手术切除可有效缓解癫痫,同时切除被覆皮质也是手术成功的关键因素,异常被覆皮质在结节周围5mm内最为明显。MERONI等发现当结节为双侧或多发时传统手术效果差,由于存在多灶性癫痫,这些病人通常具有电生理和临床症状极其复杂、传统手术效果差和术后并发症等特点,其应用受到明显限制;但以上病人并不是绝对手术禁忌证。而THOMPSON等提出只要进行足够的神经生理学评估,并通过有创术前SEEG了解结节在致痫网络中的作用,便能够准确地识别定位致痫灶进而通过手术治疗达到缓解。

        3.3微创治疗

        随着微创理念和立体定向神经外科学的发展,SEEG成为颅内致痫灶检查定位和引导治疗的手段,因其定位准确、创伤小且手术操作时间短,被广泛应用于癫痫灶难以确定的病人。研究已证实SEEG定位致痫灶和引导射频消融(radiofrequencythermocoagulation,RFTC)治疗灰质异位的有效性和安全性。MIRANDOLA等对20例室管膜下型灰质异位病人研究发现RFTC可使76%病人有效缓解,甚至与传统手术相比,在单个、单侧或双侧多发室管膜下型灰质异位病人中,RFTC较传统手术具有显著优势。

        因此,RFTC尤其适用于室管膜下型灰质异位继发性癫痫治疗,但在多发结节或双侧结节病人中,也观察到其中一些结节是活跃的并能引起癫痫,而在同一病人中其他结节并不是。因此,在进行SEEG评估的病人中,电极植入设计尽可能广泛覆盖结节和被覆皮质等可疑致痫灶,同时监测足够时间直到惯常发作,这也是决定RFTC疗效显著的重要因素。由于RFTC是安全微创的,即使在癫痫控制失败的情况下,也不妨碍采取最终的传统手术治疗。

        另据少量报道使用立体定向放射射线(stereotacticradiosurgery,SRS)治疗单侧室管膜下型也可获得有效缓解,推荐SRS(Gamma射线)有效治疗量为30~37.5Gy,但由于其手术并发症为放射相关血管源性脑水肿导致的功能性障碍,因此,不适合于双侧灰质异位治疗,同时放射剂量和临床适用性仍需大量临床研究论证。

        3.4神经调控

        在既往研究中尚缺乏对带状型灰质异位继发性癫痫的大量研究。这类病人常由于结节较大,范围较广且常为双侧对称出现,放电多为多灶性或弥漫性起源,致痫灶定位不明确,因而失去手术切除和RFTC治疗机会。神经调控用于难治性癫痫治疗早已获得FDA批准,包括脑深部电刺激(deepbrainstimulation,DBS)和迷走神经刺激器(vagusnervestimulation,VNS)等。虽然其机制尚未完全阐明且大多为姑息性治疗,但对于多灶性或弥漫性起源、无法行根治性手术或预测术后疗效差的灰质异位病人,神经调控技术为其提供新的选择,可作为药物治疗的辅助治疗手段而应用于临床。

4.灰质异位研究中的限制性

        灰质异位作为一种常见引发癫痫的病因,已被癫痫科医生所熟知,但其癫痫网络复杂性限制外科干预的效果。灰质异位癫痫网络的复杂性可能由两种机制造成:

        ①结节在癫痫网络中作为独立起源点产生癫痫。对单侧或双侧室管膜下型灰质异位继发性癫痫病人行RFTC治疗,癫痫可有效缓解,证实结节在致痫网络中的核心作用。同时癫痫也可能是由结节与周围多个区域共同产生,但结节在其中起到协调作用。研究发现:双侧异位结节间具有很强功能联系,尤其在发作期,癫痫活动通过结节间功能联系以很快的速度传播到对侧,且在癫痫发作时,结节间功能联系较其他联系更为明显,结节使癫痫网络变得更加复杂。

        ②结节可能放大和同步化被覆皮质产生的致痫性。既往研究发现:结节合并其他畸形皮质时,畸形皮质本身便可产生癫痫,而致痫结节可能活化并放大癫痫网络,导致其定位致痫灶更加困难。由于癫痫网络的复杂性,外科干预前必须明确每个结节在致痫网络中的功能及作用。在外科干预中,如果少数病例电生理和病灶具有统一单侧指向性时,可以考虑直接切除,不需要侵入性检查;但若为双侧或多发结节,必须通过系统全面采集结节组织以及被覆皮质和可能出现的致痫灶信号,以便准确描绘致痫网络定位致痫灶。

        近年来,多模态影像及影像后处理、高频振荡和侵入性电极等辅助诊断工具的出现,有助于更好了解灰质异位癫痫网络、定位致痫灶和辅助制定诊疗策略。综上所述:灰质异位是一种神经系统常见疾病,但因其手术效果较差很难开展大规模临床研究,尚缺乏标准治疗方案。MRI依然是诊断灰质异位首选检查方法,采用其他安全有效的无创或有创性检查可作为辅助准确定位致痫灶的工具,对明确灰质异位癫痫网络,指导癫痫外科治疗具有重大意义,进而达到根治目的。

        来源:金立德,赵恒,黄胜全,周帅,李维佳,钱希颖,杨帅峰,张家成,赵建华.灰质异位继发性癫痫的诊疗进展及现状[J].中国微侵袭神经外科杂志,2020,25(09):423-426.

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