神经

Nat Aging:真实世界证据支持布美他尼用于APOE4相关阿尔茨海默病的治疗

作者:佚名 来源:MedSci梅斯 日期:2021-10-14
导读

          阿尔兹海默症是全世界痴呆症的主要原因,目前还没有有效的治疗方法。AD患者之间明显的遗传、病理和临床异质性给传统的药物开发带来了挑战,几乎所有针对个别AD相关途径的努力都在后期人体试验中失败了。这些失败表明,开发一种药物来治疗所有AD患者可能是不可行的。相反,精确医学方法,即在已知的疾病相关基因突变或多态性的指导下进行分层,可能是一个合理的选择,这样可以确定对AD患者的同质化亚群有效的药物。

关键字:  阿尔茨海默病 

        阿尔兹海默症是全世界痴呆症的主要原因,目前还没有有效的治疗方法。AD患者之间明显的遗传、病理和临床异质性给传统的药物开发带来了挑战,几乎所有针对个别AD相关途径的努力都在后期人体试验中失败了。这些失败表明,开发一种药物来治疗所有AD患者可能是不可行的。相反,精确医学方法,即在已知的疾病相关基因突变或多态性的指导下进行分层,可能是一个合理的选择,这样可以确定对AD患者的同质化亚群有效的药物。

        APOE4基因型是晚发AD的最大遗传风险因素,与APOE3基因型相比,杂合子携带者(约占人口的25%)患AD的风险为3-4倍,纯合子携带者(约占人口的2%)的风险为12-14倍。有资料显示,APOE3和APOE4在AD发病机制中起着不同的作用,AD患者和不同APOE基因型对药物治疗的反应不同。因此,APOE基因型代表了AD药物开发中独特的、尚未开发的精准医疗的基因指导工具。

        最近,研究人员进行了计算性药物再利用筛选,以寻找治疗脂蛋白E4(APOE4)相关AD的药物。研究人员首先通过分析公开的人脑数据库,建立了APOE基因型依赖的AD转录组特征。然后研究人员将这些特征与Connectivity Map数据库进行查询,该数据库包含1300多种药物的转录组扰动,以确定哪些药物能最好地逆转APOE基因型特异性的AD特征。

        在两个独立的EHR数据库中,布美他尼暴露与65岁以上个体的AD患病率显著降低有关。

        经过分析,布美他尼被确定为治疗APOE4相关AD的顶级药物。使用布美他尼治疗没有或有淀粉样蛋白β(Aβ)积累的APOE4基因敲入小鼠,可以挽救其电生理、病理或认知缺陷。此外,单核RNA测序显示,药物处理后,这些小鼠特定细胞类型的AD特征的转录组得以逆转,这一发现在APOE4诱导多能干细胞(iPSC)衍生的神经元中得到证实。

        进一步的,在人类中,布美他尼暴露与两个电子健康记录数据库中65岁以上个体的AD患病率明显降低有关,表明布美他尼在预防AD方面的有效性。

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